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Biosimilars

Nicht gleich, aber ähnlich

30.09.2013
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Von Theo Dingermann und Ilse Zündorf / Proteine sind anspruchsvolle Arzneistoffe – nicht nur in der Anwendung, sondern vor allem auch in der Herstellung und Charakterisierung. Von biotechnologisch produzierten Arzneistoffen gibt es daher keine Generika im klassischen Sinn. Wohl aber Biosimilars. Wo liegen die Herausforderungen und Chancen dieser neuartigen Produkte?

Im Jahr 1982 wurde mit Humaninsulin der erste Protein-Wirkstoff zugelassen, der nicht aus dem Organismus isoliert wurde, in dem er natürlicherweise synthetisiert wird. Mithilfe gentechnischer Methoden war es gelungen, eine synthetische Variante des humanen Insulingens in das Darmbakterium Escherichia coli einzuschleusen und dieses zu veranlassen, humanes Insulin zu synthetisieren. Zwischenzeitlich ist diese besondere Wirkstoffgruppe der Biologika auf deutlich über 135 Arzneistoffe angewachsen und bereichert ganz signifikant unseren Arzneimittelschatz.

 

Seit 2006 gibt es wieder eine neue Wirkstoffgruppe, deren Realisierungschance man jahrelang kategorisch verneint hatte (1). Auf den ersten Blick eher unspektakulär, handelt es sich um Kopien gentechnisch hergestellter Arzneimittel, die seit 2001 mit steigender Dynamik ihren Patentschutz verlieren: die sogenannten Biosimilars.

Diese Beschreibung weckt sofort Assoziationen zu den Generika, die sich seit Jahrzehnten im internationalen Arzneimittelmarkt etabliert haben. Jedoch lässt schon der andere Name vermuten, dass diese Analogie dem Charakter der Biosimilars – sowohl hinsichtlich der Anforderungen an den Herstellungsprozess als auch hinsichtlich des Zulassungsverfahrens – in keiner Weise gerecht wird. Biosimilars sind bestenfalls in erster Näherung mit klassischen Generika zu vergleichen. Dies lässt sich formal auch daran erkennen, dass es bis 2007 dauerte, bis tatsächlich derartige Produkte den Markteintritt schafften. Zunächst war ein Regelwerk zu etablieren, das eine Zulassung dieser besonderen Wirkstoffe ermöglichte.

 

Besonderheiten einer besonderen Stoffklasse

 

Biologicals stellen in vielerlei Hinsicht eine besondere Wirkstoffklasse dar. Von »klassischen« niedermolekularen Arzneistoffen unterscheiden sie sich vor allem darin, dass es sich immer um Proteine handelt, die zudem immer aus lebenden Zellen oder Organismen isoliert wurden. Wegen ihrer Proteinnatur sind die Stoffe chemisch deutlich labiler als praktisch alle chemisch-synthetischen Substanzen. Dies hat zur Folge, dass immer ein mehr oder weniger kleiner Teil des Wirkstoffs in partiell degradierter Form vorliegt, sodass man nie von einer homogenen Molekülpopulation ausgehen kann (2).

 

Um trotz dieser Schwierigkeiten die Herstellung sicherer Wirkstoffe garantieren zu können, hat man für Prozess- und Molekülcharakteristika eine Vielzahl von »Spezifikationskorridoren« eingeführt, die durch Ober- und Untergrenzen definiert sind und die während des Herstellungsprozesses kontrolliert und eingehalten werden müssen. Ziel ist es, die unvermeidbare strukturelle Heterogenität der Wirkstoffe innerhalb von genau definierten Grenzen kon­stant zu halten. »The product is the process«: So lautete das neue Paradigma, im Gegensatz zu der alten Betrachtung, nach der das Produkt ein bestimmtes Molekül ist, das auf Basis konstanter chemischer und physikalischer Charakteristika eindeutig beschrieben werden kann (»the product is the molecule«).

 

Der neue Grundsatz hatte weitreichende Konsequenzen. Denn die neue Definition der biologischen Wirkstoffe, in die alle Details des Herstellungsprozesses eingeschlossen sind, schloss quasi aus, dass es von solchen Molekülen generische Kopien im Sinne der klassischen Generika geben konnte. Denn der Herstellungsprozess für ein Biopharmazeutikum lässt sich von einem Biosimilar-Hersteller nicht kopieren, da die Details dieser Prozesse mittlerweile zu den am besten gehüteten Firmengeheimnissen zählen.

 

Trotz dieser fast aussichtslosen Voraussetzungen ist bereits eine stattliche Zahl von Biosimilars im Handel. Etliche neue, darunter auch so komplexe Moleküle wie rekombinante Antikörper, werden in absehbarer Zeit hinzukommen. Dies lässt sich im Wesentlichen auf zwei bemerkenswerte Entwicklungen zurückführen: die dramatisch verbesserte Proteinanalytik und eine vorher unerreichte Souveränität der Zulassungsbehörden.

 

Revolution in der Proteinanalytik

 

Der eine Grund besteht darin, dass sich die Proteinanalytik – von der Öffentlichkeit kaum wahrgenommen – geradezu sensationell weiterentwickelt hat. Vor allem die Fortschritte im Bereich der Massenspektrometrie ermöglichen heute eine viel genauere und detailliertere Analyse der hoch komplexen Proteine, als dies bei der Entwicklung der Originator-Wirkstoffe vor über einem Jahrzehnt überhaupt denkbar war.

 

In den letzten 15 Jahren verbesserte sich die Protein-Massenspektrometrie sowohl in der Messgeschwindigkeit als auch in Genauigkeit und Sensitivität alle zwei bis drei Jahre um den Faktor 2 und folgte damit einer Entwicklung, die im Bereich der Halbleiterindustrie das Mooresche Gesetz beschreibt. Dieses besagt, dass sich die Komplexität integrierter Schaltkreise mit minimalen Komponentenkosten regelmäßig verdoppelt. Entscheidend ergänzt wurde diese Entwicklung durch Innovationen im Bereich der Algorithmen, mit denen sich die großen Datenmengen akkurat und vollständig auswerten lassen.

 

Die Anwendung dieser Hochleistungsanalytik auf Originator und Bio­similar zeigt im Detail, welche Qualitätsattribute entscheidend sind, damit Proteine als identisch oder lediglich als ähnlich einzustufen sind. Zu diesen Merkmalen gehören beispielsweise die Integrität der Proteinenden, der Oxidationsgrad eines Methionins, der O- und N-Glykosylierungsgrad an einer bestimmten Proteinsequenzposition bis hin zur Sequenz des Glykans oder der Anteil an Proteinaggregaten. So können für eine Probe je nach Komplexität des Moleküls 50 bis 100 Qualitätsattribute allein durch die Massenspektrometrie bestimmt und mit dem Originator quantitativ verglichen werden.

 

Die mitentscheidende Frage, welche Moleküldetails (noch) als ähnlich zu werten und welche ober- oder unterhalb eines akzeptablen Spezifikationskorridors liegen, wird unter anderem durch die systematische Analyse unterschiedlicher Chargen der zugelassenen Originator-Produkte beantwortet (3). Aus prinzipiellen Überlegungen müssen sich hier Unterschiede ergeben, und diese können erstaunlich deutlich ausfallen (Grafik 1).

Vielfach sind die klinischen Auswirkungen solcher molekularer Variationen noch nicht bekannt. Es gibt allerdings auch Beispiele, wo eine Änderung des Glykosylierungsmusters eines Antikörpers mit einem deutlich verbesserten Andocken einer natürlichen Killerzelle einherging. Dadurch wird der ­angestrebte Abtötungsmechanismus einer Tumorzelle durch die natürliche Killerzelle erheblich verstärkt. Dieses wichtige Wirkprinzip wird als »Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxiziät« (ADCC) bezeichnet (Grafik 1, rechts).

 

Offensichtlich optimieren also auch die Hersteller des Originalprodukts im Lauf der Zeit ihre Prozesse dahingehend, dass mit den leicht modifizierten Proteinen bessere klinische Ergebnisse erzielt werden. Natürlich müssen solche Prozess- und Produktänderungen der Zulassungsbehörde gemeldet werden, die diese dann anhand der eingereichten Daten (darunter auch klinische Daten) prüft und freigibt. Die Fachöffentlichkeit nimmt solche Änderungen dagegen kaum wahr, da sie zwar melde-, aber nicht berichtspflichtig sind.

So war es nur konsequent, das noch junge Paradigma »The product is the process« dahingehend neu zu definieren, dass zwar eine akzeptabel kon­stante Produktheterogenität nur auf Basis eines extrem stringent spezifizierten Prozesses zu erreichen ist, dass dieser Prozess aber keineswegs der Prozess des Originators sein muss. Und ebenso konsequent war es, eine detaillierte molekulare Charakterisierung sowohl der Referenzsubstanz als auch des Biosimilars zu fordern. Dadurch gewann das »alte« Paradigma »The product is the molecule« auch für Biopharmazeutika dramatisch an Bedeutung.

 

Neue Souveränität der Zulassungsbehörden

 

Der zweite Grund für die erstaunlich schnelle Etablierung von Biosimilars in Europa war eine bislang nicht bekannte Souveränität der Behörde, die für die Zulassung von Proteintherapeutika verantwortlich ist. Diese Arzneimittel werden bekanntlich alle in einem zen-tralen Verfahren durch die EMA (European Medicines Agency) zugelassen. Dies hat nicht zu unterschätzende Vorteile. Denn durch diese Regelung sind der Behörde alle in Europa verkehrsfähigen rekombinanten Wirkstoffe bis ins letzte Detail bekannt. Das Bemerkenswerte daran ist, dass die Experten der EMA dieses Wissen gerade auch bei der Bewertung von neu zuzulassenden Biosimilars aktiv nutzen.

 

Zunächst galt es jedoch, für Biosimilars ein eigenes gesetzliches Regelwerk zu entwickeln. Denn von Beginn an war klar, dass es sich nicht um Generika im klassischen Sinne handeln kann. Daher verbietet es sich auch aus wissenschaftlichen Gründen, das lang bewährte Zulassungsverfahren für Generika auf Biosimilars anzuwenden.

 

Seit 2003 haben Experten bei der EMA an diesem Entwicklungsprozess gearbeitet. Die Basis bildete die Direktive 201/83/EC, die umfassend überarbeitet wurde. Zusätzlich wurde eine ganze Reihe von regulatorischen Leitlinien ­erstellt, in denen die Details für das Zulassungsverfahren beschrieben werden. Neben diesen allgemeinen Leitlinien ­ für Biosimilars hat die EMA auch produktspezifische Richtlinien für die Zulassungsanforderungen für patentfreie Biologicals publiziert (Grafik 2). So haben Hersteller ganz klare Vorgaben, wie sie ihre Produkte zu entwickeln haben, um eine Zulassung zu bekommen.

Im Umkehrschluss hat der Biosimilar-Arbeitsausschuss der EMA klargestellt, dass Nachahmerpräparate von Proteintherapeutika, die nicht unter Berücksichtigung dieser wissenschaftlichen Entwicklungsprinzipien in nicht oder weniger regulierten Märkten vertrieben werden, nicht als Biosimilars, sondern allenfalls als Kopie zu bezeichnen sind (4). In Kenntnis der kritischen Qualitätsattribute einzelner Wirkstoffe lassen sich solche Kopien oft durch eine sehr einfache Analytik für den Einsatz in Europa disqualifizieren (4, 5). Denn »Kopien«, die beispielsweise in Asien oder Südamerika legal im Markt sind, aber kein EMA-Zulassungsverfahren erfolgreich durchlaufen haben, sind in Europa nicht verkehrsfähig.

 

Vor allem aus Indien kommt eine ganze Reihe solcher Produkte, von denen es zum Teil in Europa noch keine Vertreter gibt. So ist dort zum Beispiel bereits seit 2007 ein monoklonaler Antikörper (Reditux) als Nachahmerprodukt zugelassen. Demgegenüber erhalten erste Biosimilar-Antikörper hier in Europa gerade ihre Marktzulassung. Ebenfalls seit 2007 ist ein Nachahmerprodukt von Interferon-alfa2b in Indien im Markt und seit 2003 sind dort auch Insulin-Nachahmerprodukte verfügbar. Diese Präparationen konnten die hohen Hürden der EMA nicht nehmen; sie wurden entweder von der Behörde abgelehnt oder der pharmazeutische Hersteller hat den Zulassungsantrag zurückgezogen. Ähnliches gilt für eine rekombinante Hepatitis-B-Vakzine.

 

Diese Beispiele verdeutlichen zweierlei:

 

  • Die Zulassung eines Biosimilars durch die EMA ist ein anspruchsvoller und rigoros auf Qualität und Sicherheit ausgelegter Prozess, der alles andere als ein »Selbstläufer« ist.
  • Nicht jedes Nachahmermolekül aus der Klasse der Biopharmazeutika ist ein ­»Biosimilar« nach europäischem Standard. Nicht in Europa zugelassene Biosimilars sind hier auch nicht verkehrs­fähig und dürfen am Patienten mit ­gutem Recht nicht eingesetzt werden.

 

In die produktspezifischen Richtlinien hat die EMA ihr ganzes Wissen um die Qualität, Variabilität und biologische Tolerabilität von Biologicals einfließen lassen. Denn durch die Bewertung der keineswegs seltenen Prozessänderungen ist der Datenfundus immens angewachsen. So kann die EMA inzwischen ein detailliertes Bild dahingehend entwickeln, wie sich kleine oder größere Moleküländerungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Wirkstoffe auswirken. Und: Anders als dies lange vermutet und propagiert wurde, sind die klinischen Auswirkungen kleinerer, oft nicht vermeidbarer Variationen meist vernachlässigbar. Eigentlich hatte man das auch erwarten können im Lichte der teils deutlich vom biologischen Original abweichenden molekularen Charakteristika der sogenannten Analoga unter den rekombinanten Wirkstoffen, zum Beispiel Insulin-Analoga, Darbepoetin alfa, GLP-1-Derivate und Rezeptor/IgG-Fc-Fusionen. Zusätzlich kennt die Zulassungsbehörde natürlich sämtliche Spezifikationsfenster aller Biopharmazeutika.

 

Dieses geballte Wissen gestattet es ihr, die Spezifikationsgrenzen eines zur Zulassung eingereichten Biosimilars auf Plausibilität einerseits und biologische Toleranz andererseits zu überprüfen und zu bewerten. Zusammen mit den ebenfalls eingereichten empirisch erhobenen Daten für das zuzulassende Biosimilar kann sie so eine souveräne und sichere Bewertung des neuen Arzneimittels treffen (Tabelle).

Tabelle: Übersicht über zugelassene, von der EMA abgelehnte und während des Zulassungsprozesses zurückgezogene Biosimilars; aus (6). Bioidentische Wirkstoffe (Bioidenticals) sind zusammengefasst.

Handelsname, Hersteller INN Referenz- produkt Entscheidung Datum der Entscheidung
Omnitrope® Sandoz Somatropin Genotropin® zugelassen 12.4.2006
Valtropin® BioPartners Somatropin Humatrope® vom Markt genommen 24.4.2006
Biferonex® BioPartners Interferon beta-1a Avonex® abgelehnt 19.2.2009
Alpheon® BioPartners Interferon alfa-2a Roferon-A® abgelehnt 28.6.2006
Bioidenticals: Binocrit® Sandoz Epoetin alfa Hexal® Hexal Abseamed® Medice Epoetin alfa Eprex® zugelassen zugelassen zugelassen 28.8.2007
Bioidenticals: Retacrit® Hospira Silapo® STADA Epoetin zeta Eprex® zugelassen zugelassen 18.12.2007
Solumarv® Marvel Isomarv® Marvel Combimarv® Marvel Insulin Humulin® zurückgezogen 15.11.2012
Bioidenticals: Biograstim® CT Arzneimittel Filgrastim Ratiopharm® Ratiopharm Ratiograstim® Ratiopharm Tevagrastim® Teva Generics Filgrastim Neupogen® zugelassen vom Markt genommen zugelassen zugelassen 15.9.2008
Bioidenticals: Zarzio® Sandoz Filgrastim Hexal® Hexal Filgrastim Neupogen® zugelassen zugelassen 6.2.2009
Nivestim® Hospira Filgrastim Neupogen® zugelassen 8.6.2010
Bioidenticals: Inflectra® Hospira Remsima® Celltrion Infliximab Remicade® zugelassen zugelassen 27. 6. 2013

Dies ist in dieser Ausprägung bisher einzigartig und zeigt, wie sehr es der EMA darum geht, ein positives Entwicklungsklima für Biosimilars in Europa zu schaffen. Dadurch ist Europa auf diesem Gebiet weltweit Vorreiter und hat die zögerliche analoge Entwicklung in den USA weit hinter sich gelassen.

 

Zwischenzeitlich haben dies auch die etablierten Innovator-Firmen zur Kenntnis genommen. Fast ausnahmslos haben sie ihrerseits Biosimilar-Entwicklungen initiiert. Für das Gesundheitssystem ist dies eine gute und sehr saubere Entwicklung. Denn Innovation ist endlich, und das Ende einer Innovation ist dann gekommen, wenn der ­Patentschutz abgelaufen ist.

 

Der aktuelle und künftige Biosimilar-Markt

 

Dass die Zulassung eines Biosimilars anspruchsvoll ist, zeigt sich unter anderem darin, dass nicht alle zur Zulassung eingereichten Produkte diese auch erhalten haben (Tabelle). Gründe für das Versagen einer Zulassung sind meist deutlich abweichende Molekülcharakteristika zwischen Original und Nachahmer, sodass Biosimilarität nicht bescheinigt werden kann. Aber auch Qualitätsmängel bezogen auf die Anlage oder den Prozess können Grund dafür sein, eine Zulassung nicht zu erteilen.

Auffällig ist zudem, dass es bis Mitte 2013 nur für die drei Wirkstoffe Somatropin (hGh), Epoetin und Filgrastim (G-CSF) Biosimilars gibt. Obwohl bereits produktspezifische Richtlinien vorliegen, sind für Insuline, Interferon alfa (IFN-alpha), Follitropin (FSH) und Interferon beta (IFN-beta) noch keine Biosimilars durch die EMA zugelassen.

 

Ganz aktuell (Ende Juni 2013) hat die EMA jedoch ein positives Votum für zwei monoklonale Antikörper-Präparate ausgesprochen. Hierbei handelt es sich um Remsima® der südkoreanischen Firma Celltrion und um Inflectra® der Firma Hospira. Beide Antikörper entstammen dem gleichen Herstellungsprozess (Bioidenticals) und wurden zum Referenz-Antikörper Infliximab (Remicade®) der Firma Johnson & Johnson entwickelt. Beide Biosimilar-Antikörper sind in Europa seit Mitte September für alle Indikationen zugelassen, für die auch Infliximab zugelassen ist, also für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis, von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, der Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), der Psoriasis und der Psoriasis-Arthritis.

 

Bis ein Infliximab-Biosimilar tatsächlich auf dem Markt verfügbar ist, wird es allerdings noch einige Zeit dauern. Das Originalpatent läuft in ­Europa noch bis 2014. Johnson & Johnson konnte kürzlich durch eine Indikationserweiterung auf pädiatrische ­Patienten eine Verlängerung der Pa­tentlaufzeit um sechs Monate erreichen, weshalb beide Biosimilars in Deutschland, aber auch beispielsweise in Großbritannien, Frankreich, Spanien und Italien nicht vor Februar 2015 ­erhältlich sein werden.

Man kann auch zeitnah mit der Zulassung für Follitropin-Biosimilars und einem Insulin-glargin-Biosimilar rechnen. Für alle anderen Wirkstoffe, darunter auch das Fusionsprotein Etanercept und der Antikörper Adalimumab, befinden sich Biosimilar-Kandidaten in der klinischen Entwicklung.

 

Vielleicht überraschend für den ein oder anderen war die Meldung vom 10. Mai 2013, dass Sanofi eine Phase-I-Studie für verschiedene Insulin-Biosimilars begonnen hat (www.gabionline.net/Biosimilars/News/Sanofi-starts-biosimilar-insulin-trials). Hierbei handelt es sich um Biosimilars, die gegen die Referenzprodukte Humalog® (Insulin lispro) und Novolog® (Insulin aspart) entwickelt werden. Auch Eli Lilly scheint ein Lantus®-Biosimilar zu entwickeln. Dass es sicherlich nicht einfach ist, Wirkstoffe wie Insulin oder auch Interferon beta mit ausreichender Qualität zu kopieren, erkennt man daran, dass mehrere Versuche gescheitert sind, Insulin-Biosimilars durch das Zulassungsverfahren zu bekommen.

 

So kann man auch nicht davon ausgehen, dass es von allen Proteinwirkstoffen Nachahmerprodukte geben wird. Denn die Entwicklung schreitet gerade auch bei den Biologicals voran. Obwohl diese Wirkstoffe gewissermaßen per se als innovativ wahrgenommen werden, gibt es sehr wohl einige, die den Stand der Technik nicht mehr zu 100 Prozent repräsentieren. Hierzu gehört beispielsweise das Interferon alfa, das zumindest in der Therapie von Hepatitiden durch pegyliertes Interferon alfa abgelöst wurde. Andere Biologicals bedienen nur sehr kleine Märkte, weshalb sie den Herstellern unattraktiv erscheinen könnten. Und einige Biologicals sind sehr schwierig herzustellen. Für die umsatzstarken Vertreter wird es aber mit Sicherheit Biosimilar-Varianten geben – und wahrscheinlich nicht nur eine Variante.

 

Eine hitzige Diskussion

 

Die Einführung von Biosimilars war zweifelsohne ein großer Schritt, der noch vor wenigen Jahren kaum vorstellbar war. Bleischwer hing das neue Paradigma »The product is the process« über dieser Option. Zu Recht wurde betont, dass Biologicals in letzter Konsequenz nicht kopierbar seien. Andererseits forderten die stetig und teils exorbitant steigenden Kosten ein kritisches Überdenken dieses apodiktischen Standpunktes förmlich heraus.

 

Das Ergebnis ist bekannt und beachtlich. Man hat zur Kenntnis genommen, dass Nachahmerprodukte eines zugelassenen Biologicals ähnlich, aber nicht identisch mit dem Original sind. Folglich spricht man nicht von »Biogenerika«, sondern von »Biosimilars«. Und die Behörden fordern für deren Zulassung mehr als für die Zulassung von Generika.

 

Zwingend erforderlich sind klinische Prüfungen, die von Fall zu Fall mit der Zulassungsbehörde vereinbart werden. Im Vordergrund dieser Untersuchungen steht der Nachweis der Produktsicherheit, die sich dann aus den Studien beurteilen lässt, wenn die Prozesse zur Herstellung von Biosimilars ebenso kompromisslos spezifiziert und standardisiert sind wie die der Originalia.

 

In einer Hinsicht war man allerdings nicht konsequent, und hier sollte im Interesse aller noch einmal beraten werden. Da Biosimilars mit den Referenzarzneimitteln nicht identisch, sondern ihnen nur ähnlich sind, sollten sie sich auch eindeutig unterscheiden lassen. Dies ist nur bedingt der Fall, da sich zwar die Markennamen, nicht jedoch zwingend die Wirkstoffnamen (INN) unterscheiden. Dies freut die eine Seite (Generika) und ärgert die andere (Originalia). Bedrohlich ist diese Situation für beide. Denn generell sind Biologicals – auch solche, die lange im Markt sind – nicht nebenwirkungsfrei. Man muss immer mit Komplikationen rechnen, die vor allem immunologisch gesteuert sind, in hohem Maß durch individuelle Faktoren beeinflusst werden und daher kaum vorhersehbar sind. Erleidet ein Patient gravierende Nebenwirkungen, gefährdet dies nicht nur das Individuum, sondern auch das Produkt.

 

Surveillance (Überwachung) ist daher heute ein unverzichtbares und immer stärker eingefordertes Instrument zur Überprüfung und Sicherstellung der Arzneimittelsicherheit. Eine zuverlässige Surveillance ist aber nur möglich, wenn sich Wirkstoffe eindeutig identifizieren lassen, was derzeit nur bedingt möglich ist.

 

Die EMA-Experten konnten sich bisher nicht dazu durchringen, unverwechselbare Wirkstoffnamen zu fordern. Und von der Möglichkeit, diese Unterscheidbarkeit selber zu initiieren, machen die Hersteller von Biosimilars nur mäßig Gebrauch.

 

Fazit

 

Biosimilars bereichern unseren Arzneimittelschatz ähnlich wie vordem die Generika. Allerdings ist der Prozess der Etablierung von Biosimilars noch nicht abgeschlossen. Irgendwann werden auch die Vereinigten Staaten ein Regelwerk verabschieden, das sicher die eine oder andere Anpassung in Europa nach sich ziehen wird. Zudem wird bereits das nächste Kapitel in diesem Buch aufgeschlagen, das mit »Biobetters« überschrieben ist. Diese Variante bedeutet, nicht nur bewährte Wirkstoffe so gut wie möglich zu kopieren, sondern gleichzeitig auch Veränderungen vorzunehmen, die noch bessere klinische Eigenschaften versprechen. /

Literatur

  1. Schellekens, H., Follow-on biologics: challenges of the next generation. Nephrol. Dial. Transplant. 20 (2005) 31-36.
  2. Kuhlmann, M., Covic, A., The protein science of biosimilars. Nephrol. Dial. Transplant. 21 (2006) 4-8.
  3. Schiestl, M., et al., Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat. Biotechnol. 29 (2011) 310-312.
  4. Weise, M., et al., Biosimilars – why terminology matters. Nat. Biotechnol. 29 (2011) 690-693.
  5. Schneider, Ch. K., et al., In support of the ­European Union biosimilar framework. Nat. Biotechnol. 30 (2012) 745-749.
  6. Dingermann, Th., Zündorf, I., Biosimilars: Eine neue Gruppe rekombinanter Arzneimittel. Pharmazie in unserer Zeit 41 (2012) 2-8.

Kommentar

Preissenkung ist nötig

Die Frage, ob die forschenden Arzneimittelhersteller durch die Einführung von Biosimilars um einen Teil ihrer Investitionen gebracht wurden, ist unseres Erachtens müßig. Innovatoren steht gerade im Bereich der Biologicals ein schier unendliches Entwicklungspotenzial offen. Wir haben längst die Erstgenerationsprodukte verlassen und erwarten in Kürze sogar Dritt- und Viertgenera­tionsprodukte. All diese Optionen bleiben Herstellern von Biosimilars verwehrt, solange sie sich nicht entschließen, selbst »intellectual property« zu generieren, was einzelne Hersteller tatsächlich auch tun.

 

Andererseits setzt nun bei den etablierten Biologicals ein Wettbewerb ein, der hoffentlich eine Preissenkung nach sich zieht. Diese ist dringend erforderlich – nicht nur, um einer therapeutischen Unterversorgung entgegenzuwirken und allen Patienten, die solche Medikamente benötigen, diese auch zur Verfügung stellen zu können. Unerlässlich ist eine Preissenkung auch, um das Gesundheitssystem nicht an dieser wichtigen Wirkstoffklasse kollabieren zu lassen.

 

Professor Dr. Theo Dingermann,

Dr. Ilse Zündorf

Die Autoren

Theodor Dingermann studierte Pharmazie in Erlangen. Nach der Approbation 1976 folgten Promotion und 1987 Habilitation. Von 1991 bis 2013 war er Geschäftsführender Direktor des Instituts für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität Frankfurt/Main. Jetzt ist er Seniorprofessor der Universität. Dingermann war von 2000 bis 2004 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft und arbeitete in zahlreichen wissenschaftlichen Gremien, unter anderem bei BfArM. Die Apotheker kennen ihn als Referenten, Autor und Co-Autor von wissenschaftlichen Fach- und Lehrbüchern. Seit April 2010 ist er externes Mitglied der Chefredaktion der PZ.

 

Ilse Zündorf studierte Biologie von 1984 bis 1990 an der Universität Erlangen. Nach einem Forschungsaufenthalt an der University of Kentucky, Lexington, USA, wurde sie 1995 am Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt promoviert. Zunächst als Akademische Rätin, seit 2001 als Akademische Oberrätin arbeitet sie am Institut für Pharmazeutische Biologie der Goethe-Universität Frankfurt. Ihre Forschungsthemen betreffen Herstellung und Charakterisierung monoklonaler Antikörper, Herstellung und Modifikation rekombinanter Antikörperfragmente sowie die Etablierung von zellulären Testsyste­men zur Wirkstoffsuche.

 

Professor Dr. Theo Dingermann und Dr. Ilse Zündorf, E-Mail: Dingermann(at)em.uni-frankfurt.de

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