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Serie AMTS

Dosierung bei intermittierender Hämodialyse

01.10.2013  17:44 Uhr

Von Otto R. Frey und Anka C. Röhr / Dialysepatienten unterscheiden sich vor allem hinsichtlich der Pharmakokinetik, aber auch teilweise in Bezug auf die Pharmakodynamik von Arzneistoffen deutlich von nierengesunden Normalpatienten. Um unerwünschte Wirkungen durch Überdosierungen zu minimieren, aber auch Therapieversagen durch Unterdosierung dialysierbarer Arzneistoffe zu verhindern, müssen geeignete Substanzen ausgewählt und die Dosis individuell angepasst werden.

Die Dialyse ist neben der Nierentransplantation die wichtigste Therapieform bei chronischem Nierenversagen. In Deutschland werden circa 70 000 Patienten regelmäßig dialysiert. Unter Dialyse wird dabei ein Stoffaustausch über eine Membran verstanden, wobei auf der einen Seite Blut und auf der anderen Seite der Membran eine Dialyselösung fließt.

In der Regel wird das Blut der Pa­tienten dreimal pro Woche in einer drei- bis sechsstündigen Dialysesitzung von Elektrolyten wie Kalium und Phosphat sowie harnpflichtigen Substanzen wie Harnstoff und Kreatinin gereinigt. Große Moleküle wie Eiweiße und Blutzellen werden zurück­gehalten. Arzneistoffe werden dabei abhängig von den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften in unterschiedlichem Ausmaß dialysiert.

 

In der Arzneimittelauswahl sind bei Dialysepatienten Arzneistoffe zu bevorzugen, die vollständig nicht renal ausgeschieden werden und auch keine (aktiven) nierenpflichtigen Metabolite bilden. Diese Arzneistoffe werden auch beim Dialysepatienten normal verstoffwechselt und können somit in der Regel in den dialysefreien Tagen in der gängigen, für Nierengesunde empfohlenen Dosierung verabreicht werden. Ist der Einsatz nierenpflichtiger Arzneistoffe notwendig, muss die Erhaltungsdosis reduziert werden, da ansonsten der nierenpflichtige Anteil des aktiven Arzneistoffs kumuliert. Ist eine Dosisreduktion erforderlich, kann in diesem Fall die Reduktion der Einzel­dosis bei unverändertem Dosisintervall erfolgen.

 

Dosisintervall variieren

 

Werden die Grenzen der Arzneiform erreicht (zum Beispiel Tabletten sind nicht weiter teilbar, entsprechende Ampullenstärken sind nicht verfügbar), kann auch bei gleichbleibender Einzeldosis das Dosisintervall verlängert werden. Bei intermittierender Dialyse bietet es sich an, bei zweimal täglicher Gabe je eine Arzneistoff-Dosis am Morgen und am Abend zu verabreichen. Bei einmal täglicher Gabe wird die Applikation circa zwölf Stunden vor der Dialyse bevorzugt (Dialyse am Morgen: abendliche Gabe; Dialyse am Nachmittag oder Abend: morgendliche Gabe). Teilweise ist es sogar möglich, die Applikation der Arzneistoffe nur auf die Dialyse­tage zu beschränken.

 

Wird ein Arzneistoff in relevantem Umfang dialysiert, muss zu jeder Dialyse eine Zusatzdosis verabreicht werden. Die optimale Form der Zusatz­dosis ist die kontinuierliche Infusion der zusätzlich ausgeschiedenen Arzneistoffmenge während der Dialyse. Dadurch wird der Dialysatverlust gleichmäßig ausgeglichen und der Serumspiegelverlauf nicht durch die Dialyse beeinflusst.

 

Bei Applikation schnell freisetzender Arzneiformen (intravenöse Bolusgabe, orale Gabe) ist es eine gute Option, die halbe Zusatzdosis zu Beginn und die andere Hälfte ungefähr zur Mitte der Dialyse zu verabreichen. Die Zusatzdosis retardierter Arzneiformen kann zu Beginn der Dialyse erfolgen, um einen Abfall des Serumspiegels in subtherapeutische Bereiche während der Dialyse zu vermeiden. Alternativ kann aber auch in vielen Fällen, insbesondere wenn die Erhaltungsdosis nur einmal täglich gegeben wird und die notwendige Zusatz­dosis relativ gering ist, die Arzneimittelgabe auf den Zeitpunkt direkt nach der Dialyse gelegt werden und unter Umständen sogar auf eine Zusatz­dosis verzichtet werden.

 

Fallbericht Valproinsäure

 

T. P. ist eine 71-jährige Patientin mit einer Körpergröße von 157 cm und einem aktuellen Körpergewicht von 46kg. Aufgrund einer chronischen Nieren­insuffizienz wird sie regelmäßig, dreimal pro Woche über drei bis fünf Stunden dialysiert. Zur Behandlung ihrer Epilepsie (generalisierte Anfälle) ist sie auf zweimal täglich 800mg Valproinsäure (VPA) retard eingestellt. Im Anschluss an die Dialyse wurden mehrmals Krampfanfälle beobachtet, die mit Clonazepam kontrolliert werden konnten.

Trotz der relativ hohen Dosierung von 1600 mg/Tag wurde ein Valproinsäure-Talspiegel zwölf Stunden nach Gabe von lediglich 18,4 mg/l bestimmt (angestrebt sind 50 bis 100 mg/l). Vor der nächsten Dialyse erfolgte um 8:00 Uhr die Einnahme von 800 mg Valproinsäure, von 9:00 bis 12:00 Uhr wurde dialysiert. Im Anschluss an die Dialyse, vier Stunden nach Gabe, wurde im Serum eine gesamte VPA-Konzentration von 28,6 mg/l und ein freier Anteil von 5,7 mg/l bestimmt (angestrebt 5 bis 15 mg/l).

 

Durch die Dialyse wurden zusätzlich zur normalen Ausscheidung circa 400mg VPA über das Dialysat ausgeschieden, ein Abfall in subtherapeutische Konzentrationen in den folgenden Stunden war zu erwarten. Es wurde empfohlen, bei guter Verträglichkeit die Erhaltungsdosis von 800mg alle zwölf Stunden beizubehalten und, um den Dialyse-Verlust zu kompensieren, vor jeder Dialyse eine Zusatzdosis von 500mg VPA retard zu verabreichen. Vor der nächsten Dialyse (VPA 44mg/l; freier Anteil 12,8mg/l) und im Anschluss an die Dialyse (VPA 36mg/l; freier Anteil 15,8mg/l) wurden Serumspiegel im oberen angestrebten Bereich erreicht, die Patientin blieb in der Folge anfallsfrei.

 

Valproinsäure wird zu circa 90 Prozent an Plasmaproteine gebunden und zu weniger als 3 Prozent unverändert renal ausgeschieden. Grundsätzlich ist daher bei eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig. Allerdings muss bei Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen werden. Auch bei unserer Patientin war der freie und damit pharmakologisch wirksame Anteil von circa 10 Prozent auf rund 30 bis 50 Prozent deutlich erhöht. Die freie Valproinsäure wird gut über die Dialyse eliminiert, das mit circa 0,2 l/kg relativ kleine Verteilungsvolumen begünstigt dabei die Dialysierbarkeit der Substanz. Schnelle Abfälle der Serumspiegel waren zu beobachten, dies könnte eine Erklärung für die beobachteten Krampfanfälle sein.

 

In der Fachinformation beziehungsweise im Beipackzettel finden sich leider keine Hinweise zur Dosierung von Valproinsäure bei Dialyse. Auch in Dosisempfehlungen anderer Quellen wird der Verlust über die Dialyse nicht berücksichtigt, obwohl bekannt ist, dass die Substanz dialysiert wird. Wenn, wie routinemäßig üblich, nur die Gesamtkonzentration und nicht der freie Anteil im Serum bestimmt wird, sind Fehl­interpretationen vorprogrammiert. Der niedrige Gesamtwert täuscht in diesem Fall eine Unterdosierung vor, obwohl der freie und damit pharmakologisch wirksame Anteil im oberen Normbereich liegt.

 

Wenig Hinweise in der Fachinformation

 

Wie das Fallbeispiel zeigt, ist die Pharmakokinetik von Arzneistoffen bei Dialysepatienten mit der nicht dialysierter Patienten nicht vergleichbar. Das gilt vor allem für primär renal ausgeschiedene Substanzen, aber auch nicht nierenpflichtige Arzneistoffe wie Valproin­säure sind unter Umständen gut dialysierbar. Neben der Ausscheidungskapazität können das Verteilungsvolumen und die Proteinbindung signifikant verändert sein. Daher sind in dieser Patientengruppe Normdosierungen aber auch Normwerte gemessener Arzneistoff-Gesamtkonzentrationen nicht zielführend.

 

Wird in der dialysefreien Zeit die Dosis von nierenpflichtigen Arzneistoffen nicht reduziert, kommt es zur Kumula­tion und vermehrten unerwünschten Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen. Wird auf der anderen Seite bei gut dialysierbaren Substanzen der Dialysatverlust nicht entsprechend ausgeglichen, kann es zu massiven Unterdosierungen mit Wirkungsverlust kommen. Eine maßgeschneiderte Arzneimitteltherapie mit der primären Auswahl möglichst unproblematischer Arzneistoffe und die individuelle Dosisanpassung jedes einzelnen Arzneistoffs unter Berücksichtigung der Arzneistoffeigenschaften, der Patientencharakteristika und der Dialysetechnik ist bei jedem Dialyse­patienten unverzichtbar. / 

 

Literatur bei den Verfassern

In der kommenden Ausgabe der Pharmazeutischen Zeitung folgt ein weiterer Artikel zum Thema Arzneitherapie bei Dialysepatienten. Dieser widmet sich den Besonderheiten bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie.

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