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Neu auf dem Markt

Perampanel und Ruxolitinib

02.10.2012  16:49 Uhr

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im September kamen zwei neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt. Das Antiepileptikum Perampanel ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, das Orphan Drug Ruxolitinib die erste zugelassene Behandlungsoption bei der seltenen Blutkrebsform Myelofibrose.

Epilepsie ist eine der weltweit häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft circa 8 von 1000 Menschen in Europa. Weltweit wird die Zahl auf rund 50 Millionen Menschen geschätzt. Die chronische Erkrankung ist durch abnorme neuronale Entladungen im Gehirn gekennzeichnet, die krampfartige Anfälle auslösen.

Deren Häufigkeit variiert von weniger als einem pro Jahr bis zu mehreren pro Tag. Bei manchen Epilepsien ist ein konkreter Auslöser wie eine alte Hirnverletzung feststellbar. Oft bleibt die Ursache aber unbekannt.

 

Perampanel

 

Seit September ist das Antiepileptikum Perampanel (Fycompa® 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg Filmtabletten, Eisai) auf dem Markt. Zugelassen ist der Arzneistoff als Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab zwölf Jahren. Dabei handelt es sich um eine Form der Epilepsie, bei der eine zu starke elektrische Aktivität in einem begrenzten Bereich des Gehirns zu Symptomen wie plötzlichen, ruckartigen Bewegungen eines Körperteils, Störungen des Gehör-, Geruchs- oder Gesichtssinns, Taubheitsgefühlen oder plötzlichen Angstempfindungen führt. Sekundäre Generalisierung tritt auf, wenn die übermäßige elektrische Aktivität auf das gesamte Gehirn übergreift.

 

Perampanel ist der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der selektiven, nicht-kompetitiven Antagonisten des Glutamatrezeptors vom Typ AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid). AMPA-Rezeptoren, die in fast allen exzitatorischen Neuronen vorhanden sind, übertragen Signale, die vom Neurotransmitter Glutamat im Gehirn angeregt werden. Es wird davon ausgegangen, dass sie eine Rolle bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems spielen, die durch übermäßige neuroexzitatorische Signalbildung charakterisiert sind. Dazu zählen zum Beispiel Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen, Bewegungsstörungen, Schmerz und psychiatrische Störungen. Der genaue Wirkmechanismus von Permapanel ist ungeklärt. In-vitro-Studien lassen jedoch da­rauf schließen, dass der neue Arzneistoff als AMPA-Rezeptor-Antagonist dass Auftreten von Anfällen reduziert, indem er die Wirkung von Glutamat vermindert und dadurch die durch AMPA-Rezeptoren vermittelte postsynaptische Übererregung hemmt.

Die empfohlene Anfangsdosis ist täglich 2 mg, wobei die Tablette abends einzunehmen ist. Sie darf nicht gekaut, zerstoßen oder zerteilt werden. Verträgt der Patient den Arzneistoff gut, kann die Dosis schrittweise um 2 mg pro Tag bis auf maximal 12 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patienten mit leichter oder mäßig schwerer Leberfunktionsstörung sollte der Arzt die Dosis 8 mg pro Tag nicht überschreiten. Nicht empfohlen wird die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktionen oder Dialysepatienten. Gleiches gilt für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sowie für Schwangere. Da Perampanel in die Muttermilch übergeht, sind während der Stillzeit der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abzuwägen.

 

Da eine Metaanalyse unter einer Antiepileptika-Therapie ein leicht erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten ergab, sollten auch Perampanel-Patienten diesbezüglich beobachtet werden. Da der neue Arzneistoff Schwindel und Schläfrigkeit auslösen kann, sind die Patienten bis zur Abklärung anzuweisen, kein Auto zu fahren oder komplexe Maschinen zu bedienen. Bei älteren Patienten scheint das Sturzrisiko zu steigen. Vor allem im Zusammenhang mit höheren Dosen können ausgeprägte Aggressionen auftreten. Bei Patienten mit Suchtmittelabusus sollte die Perampanel-Gabe bezüglich einer Sucht überwacht werden. In der Dosierung von 12 mg kann der Arzneistoff die Wirkung gestagenhaltiger Kontrazeptiva beeinflussen. Daher wird unter der Therapie eine zusätzliche, nicht hormonelle Verhütungsmethode empfohlen.

Zwar ist die Metabolisierung bislang nicht vollständig aufgeklärt, jedoch scheint CYP3A maßgeblich beteiligt zu sein. Insofern gibt es einige Wechselwirkungen zu beachten. Besonderes Augenmerk gilt der gleichzeitigen Anwendung von CYP3A-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin und Oxcarbazepin. Die beiden Letzteren führten zum Beispiel in Studien zur Abnahme des Perampanel-Spiegels auf die Hälfte. Generell gilt es bei gleichzeitig angewendeten Cytochrom-P450-Induktoren wie Rifampicin und Hypericum oder -Inhibitoren wie Ketoconazol die Patienten zu überwachen, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen beziehungsweise ansteigen können.

 

Die Zulassung basiert auf drei randomisierten, doppelblinden, placebokon­trollierten Phase-III-Studien, an denen insgesamt knapp 1500 Epilepsiepatienten teilnahmen. Sie litten unter fokalen Anfällen und hatten auf andere Behandlungsmethoden nicht angesprochen. Getestet wurde Perampanel 19 Wochen lang in Dosierungen von 2, 4, 8 oder 12 mg pro Tag. Alle Patienten nahmen zusätzlich weitere Aantiepileptika ein. Hauptindikator für die Wirkung war die Verringerung der Anfallshäufigkeit um mindestens 50 Prozent. Dies wurde in den Studien dosisabhängig bei mehr als 30 Prozent erreicht. Die Ergebnis im Einzelnen: Die gepoolten 50-Prozent-Responderraten lagen unter 4 mg bei 29 Prozent, unter 8 mg bei 35 Prozent und unter 12 mg bei 35 Prozent. Verglichen zu Placebo mit 19 Prozent wurde teilweise eine statistische Signifikanz erreicht. Häufigste Nebenwirkungen waren Schwindel, Kopfschmerzen und Schläfrigkeit.

 

vorläufige Bewertung: Schritt­innovation

 

Ruxolitinib

 

Das Orphan Drug Ruxolitinib (Jakavi® 5  mg/ 15 mg und 20 mg Tabletten, Novartis Pharma) ist seit Mitte September auf dem Markt verfügbar. Zugelassen ist es bei der seltenen Leukämie-Form Myelofibrose (siehe Kasten unten).

 

Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Hämatopoese und unterstützt über die Bildung von Zytokinen die Funktion des Immunsystems. JAK steht für Januskinase und STAT für Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription. Eine Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs mit Überaktivierung von JAK1 und/oder JAK2 ist ein wesentliches Merkmal der Myelofibrose. Die Überaktivierung von JAK1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine einher. JAK2 führt bei Überaktivierung zu verstärkter Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen.

 

Als Januskinase 1/2-Inhibitor greift Ruxolitinib in diesen Signalweg regulierend ein. Der Wirkstoff hemmt die Januskinasen 1 und 2, indem er an die katalytische Tyrosinkinase (TK)-Domäne der Enzyme bindet. Dies stört die Funktionalität der Enzyme, die nicht mehr in der Lage sind, die Tyrosinreste des Rezeptors oder entsprechende Substrate wie STAT zu phosphorylieren und so zu aktivieren. Durch die Hemmung der überaktivierten JAK1 wird die übermäßige Zytokinproduktion verringert, die Hemmung von JAK2 führt zur Reduktion der extramedullären Hämatopoese und klonalen Myeloproliferation.

Basis für die Zulassung von Ruxolitinib sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien COMFORT-I und -II. Die 309 Patienten der COMFORT1-Studie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen zweimal täglich oral Ruxolitinib (15 mg oder 20 mg) oder Placebo. Primärer Endpunkt war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, die nach Woche 24 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert erreicht hatten. Dieses Ziel erreichten in der Verumgruppe knapp 42 Prozent, in der Placebogruppe so gut wie keiner.

 

Die COMFORT-II-Studie verglich Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) bei 219 Myelofibrose- Patienten. 146 Patienten erhielten zweimal täglich oral Ruxolitinib 15 mg oder 20  mg. 73 Patienten erhielten BAT. Primärer Endpunkt war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, bei denen nach Woche 48 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent erreicht werden konnte. 28,5 Prozent der Patienten unter Ruxolitinib erreichten dieses Ziel, unter Placebo keiner.

 

Vor Beginn der Ruxolitinib-Therapie muss der Arzt ein komplettes Blutbild erstellen, das dann bis zum Erreichen einer stabilen Dosis alle zwei bis vier Wochen überprüft wird. Die Startdosis von Ruxolitinib (in der Regel 15 bis 20 mg zweimal täglich oral) orientiert sich an der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Diese Dosierung wird vier Wochen beibehalten, danach kann alle zwei Wochen eine Dosiserhöhung um jeweils 5 mg zur Verbesserung des Ansprechens erfolgen. Die maximale Dosierung beträgt 25 mg zweimal täglich. Beim Auftreten von hämatologischen Nebenwirkungen wie Anämien und Thrombozytopenien sollte die Dosis reduziert werden, bis die optimale Dosierung in Bezug auf Nutzen und Verträglichkeit erreicht ist. Kommt es nicht zur Reduktion der Milzgröße oder zur Besserung der Symptome, sollte der Arzt die Therapie nach sechs Monate beenden.

Myelofibrose

Myelofibrose ist eine potenziell töd­liche Bluterkrankung, die auf einer Fehlfunktion der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark beruht. Das blutbildende Knochenmarkgewebe wird schrittweise durch Bindegewebe ersetzt. Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 600 Personen. Die Betroffenen leiden an Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie. Sie fühlen sich schwach und müde, verlieren Gewicht und sind einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Eine charakteristische Vergrößerung von Leber und/oder Milz zählt zu den am häufigsten Symptomen der Erkrankung. Bislang kommen zum Beispiel Hydroxycarbamid, Glucocorticoide oder Bluttransfusionen zum Einsatz. Eine zugelassene medikamentöse Behandlungsoption stand bisher nicht zur Verfügung. Einzig die allogene Stammzelltransplantation stellt einen kurativen Ansatz dar. Diese ist allerdings nicht ungefährlich und wird nicht grundsätzlich empfohlen.

Bei starker Nierenfunktionsstörung und bei jeglicher Leberfunktionsstörung sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis etwa halbiert werden. Eine Dosisanpassung auf circa 50 Prozent ist auch erforderlich, wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern oder dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 zum Einsatz kommt. Auch eine häufigere Überwachung des Blutbildes wird für diesen Fall empfohlen.

 

Die Behandlung kann Veränderungen im Blutbild auslösen. Sehr häufig wurden in Studien zum Beispiel An­ämie, Thrombozytopenie und Neutropenie registriert. Auch Blutungen, Schwindel und Kopfschmerzen traten sehr häufig auf. Patienten müssen zudem über das erhöhte Infektionsrisiko aufgeklärt werden. Zum Beispiel sind Herpes-zoster-Infektionen häufig, Harnwegsinfektionen sogar sehr häufig. Schwangere und stillende Frauen dürfen Ruxolitinib nicht ein­nehmen. /

 

vorläufige Bewertung: Sprung­innovation

Kommentar

Eine Schritt- und eine Sprunginnovation

Die beiden neuen Arzneistoffe können die Therapie der Epilepsie und der Myelofibrose deutlich verbessern. Perampanel ist das erste Antiepilektium, das selektiv den AMPA-Rezeptor antagonisiert. Bisher war nur vom Topiramat eine Wirkung am AMPA-Rezeptor bekannt, die allerdings nicht gezielt war. Perampanel kann deshalb vorläufig als Schrittinnovation bezeichnet werden und ist ein guter Kombinationpartner mit anderen Antiepileptika. Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Ruxolitinib steht erstmals ein Arzneimittel zur Verfügung, das bei Myelofibrose eingesetzt werden kann. Bisher war die einzige kurative Option bei dieser Krebserkrankung eine Stammzelltransplantation. Ruxolitinib ist zwar nicht kurativ wirksam, kann aber die Symptome deutlich lindern und möglicherweise den Verlauf der Erkrankung verlangsamen. Damit ist Ruxolitinib vorläufig als Sprunginnovation zu bewerten.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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