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Neu auf dem Markt

Verstärkung für bekannte Gruppen

29.09.2008
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Neu auf dem Markt

Verstärkung für bekannte Gruppen

Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand

 

Fünf Arzneistoffe sind im September auf den Markt gekommen: Doripenem, Fesoterodin, Icatibant, Lacosamid und Rifaximin. Sie alle sind weitere Vertreter von bereits bekannten Wirkstoffgruppen. Mit dem Peptidomimetikum Icatibant steht jedoch erstmals ein Arzneistoff zur subkutanen Behandlung akuter Attacken des hereditären Angioödems zur Verfügung. 

 

Carbapeneme zählen wie Penicilline, Cephalosporine und Monobactame zu den Betalactam-Antibiotika. Im Gegensatz zu Penicillinen und Cephalosporinen weisen sie statt des Schwefelatoms einen Kohlenstoff auf. Carbapeneme sind Reserveantibiotika, deren Anwendung bestimmten, schwer beherrschbaren Infektionszuständen vorbehalten ist. Auf dem Markt befinden sich bislang Imipenem, Meropenem und Ertapenem.

 

Doripenem

 

Mit Doripenem (Doribax® 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Janssen-Cilag) ist das vierte Carbapenem auf den europäischen Markt gekommen. Der Wirkstoff wird als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung angeboten. Zugelassen ist er zur Behandlung schwerer Infektionen. Dazu zählen nosokomiale, das heißt im Krankenhaus erworbene Pneumonien einschließlich der Fälle, die durch Anwendung eines Beatmungsgeräts verursacht wurden, sowie komplizierte Infekte des Bauchraums und der Harnwege.

 

In seiner chemischen Struktur ähnelt Doripenem stark Meropenem. Es wirkt bakterizid durch Hemmung der Zellwandsynthese von Bakterien, was zum Zelltod führt. Die Standarddosis beträgt 500 mg alle acht Stunden und wird meist in einer einstündigen Infusion verabreicht. Die Stabilität des Moleküls erlaubt die Verlängerung der Infusionsdauer auf vier Stunden. Dies ist günstig bei schwer kranken Pneumonie-Patienten, da dann die Plasmakonzentration des Antibiotikums längere Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

 

Doripenem wird primär unverändert renal eliminiert. Daher muss die Dosis bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung halbiert und bei schwerer Organinsuffizienz das Dosierungsintervall zusätzlich auf zwölf Stunden verlängert werden.

 

Das neue Carbapenem hat ein sehr breites Wirkspektrum. Es erfasst grampositive und gramnegative Keime sowie Anaerobier, darunter auch viele Krankenhauskeime, die bereits gegen andere Antibiotika resistent sind. Darin ähnelt es Imipenem und vor allem Meropenem. Keines der drei Carbapeneme ist sehr effektiv gegen Methicillin-resistente Staphylokokken (MRSA). Grundsätzlich resistent sind Enterococcus faecium, Stenotrophomonas- und Legionella-Arten. Bei Keimen, die widerstandsfähig gegen andere Carbapeneme sind, besteht im Allgemeinen eine Kreuzresistenz zu Doripenem. Wie bei allen Antibiotika kann es zu einer Selektion resistenter Bakterienstämme kommen.

 

Doripenem wurde in mehreren Hauptstudien mit anderen Antibiotika verglichen. In zwei Studien wurde es mit Piperacillin/Tazobactam oder Imipenem bei rund 980 Patienten mit nosokomialer Pneumonie verglichen; weitere zwei Studien untersuchten Doripenem versus Meropenem bei 962 Patienten mit komplizierten abdominellen Infekten. Zudem verglichen die Mediziner das neue Carbapenem mit Levofloxacin bei etwa 750 Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten. In allen Studien war der Neuling ebenso wirksam wie die Vergleichsmedikation. Bei nosokomialer Pneumonie lagen die klinischen Heilungsraten bei etwa 80 Prozent, bei Beatmungs-assoziierter Pneumonie bei 64 bis 68 Prozent. 82 bis 85 Prozent der Patienten mit Infektionen im Bauchraum oder im Harntrakt wurden klinisch geheilt. Etwa ein Drittel klagte über Nebenwirkungen, am häufigsten über Kopfschmerzen, Diarrhö und Übelkeit.

 

Da Doripenem nicht oder kaum über das Cytochrom-P450-Enzymsystem verstoffwechselt wird, bestehen kaum Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen. Carbapeneme können die Serumspiegel von Valproinsäure senken, daher müssen die Spiegel des Antiepileptikums überwacht werden. Probenecid konkurriert mit Doripenem um die renale tubuläre Sekretion, wodurch dessen renale Clearance sinkt und die Plasmakonzentration steigt. Die gleichzeitige Gabe wird daher laut Fachinformation nicht empfohlen.

 

Fesoterodin

 

Mit Fesoterodin (Toviaz® 4 und 8 mg Retardtabletten, Pfizer) kam ein weiterer Muskarinrezeptor-Antagonist auf den Markt. Zugelassen ist der Arzneistoff bei Erwachsenen mit überaktiver Blase zur symptomatischen Behandlung von erhöhter Harnfrequenz, imperativem Harndrang und/oder Dranginkontinenz. Strukturverwandt und mit gleicher Indikation sind bereits Tolterodin, Solifenacin und Darifenacin auf dem Markt. Die empfohlene Anfangsdosis ist einmal täglich 4 mg. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosis auf 8 mg erhöht werden. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberproblemen ist sie anzupassen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden und können zu oder auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Apotheker sollten die Patienten zudem darauf hinweisen, dass sich die volle Wirksamkeit erst nach zwei bis acht Wochen einstellt.

 

Fesoterodin wird im Körper durch unspezifische Plasmaesterasen zu dem entsprechenden 5-Hydroxymethylderivat, dem aktiven Metaboliten, hydrolysiert. Dieser wird in der Leber von CYP2D6 und CYP3A4 weiter zu seinen Carboxy-, Carb-oxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten verstoffwechselt. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinergen Wirkung bei. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut wird nicht empfohlen. Andersherum sollte die Tageshöchstdosis von Fesoterodin auf 4 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig Substanzen eingenommen werden, die CYP3A4 stark blockieren, zum Beispiel Ketoconazol oder Clarithromycin. Die Wechselwirkung mit CYP2D6-Hemmern wurde nicht untersucht. Nicht zum Einsatz kommen darf Fesoterodin, wenn bestimmte Grunderkrankungen wie eine Colitis ulcerosa, ein schweres Leberleiden oder ein nicht ausreichend behandeltes oder unbehandeltes Engwinkelglaukom vorliegen.

 

Die Zulassung beruht auf zwei Phase-III-Studien mit insgesamt knapp 2000 Patienten, in denen Fesoterodin 4 und 8 mg mit Placebo beziehungsweise Tolterodin verglichen wurde. Die Studiendauer betrug 12 Wochen. Primäre Endpunkte waren die Veränderung in der Häufigkeit des Harnlassens in einem Zeitraum von 24 Stunden vor und nach der Behandlung sowie die Ansprechrate.

 

Fesoterodin war im Hinblick auf die Häufigkeit des Harnlassens in einem Zeitraum von 24 Stunden signifikant wirksamer als Placebo und ebenso wirksam wie Tolterodin. Verglichen mit Placebo war die Erfolgsrate, das heißt der Anteil an Patienten, die ihre Erkrankung als »erheblich verbessert« oder »verbessert« empfanden, signifikant höher. Zudem konnte Fesoterodin die Anzahl der Tage mit Kontinenz und das ausgeschiedene Volumen pro Miktion verbessern.

 

Häufigste unerwünschte Wirkung war Mundtrockenheit, die sich mit 28 Prozent laut Hersteller im vergleichbaren Rahmen wie die der anderen auf dem Markt befindlichen Anticholinergika befindet. Im Vergleich niedriger falle die Obstipationsrate aus (Fesoterodin 4 bis 8 Prozent, 15 mg Darifenacin 25 Prozent, 10 mg Solifenacin 13 Prozent).

 

Icatibant

 

Mit Icatibant (Firazyr® 30 mg Injektionslösung, Jerini) steht in allen EU-Staaten seit Anfang September das erste Medikament zur subkutanen Behandlung akuter Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen zur Verfügung . Die Erkrankung gilt als selten, sodass Icatibant von der europäischen Arzneimittelagentur EMEA den Orphan-drug-Status erhalten hat.

Hereditäres Angioödem

Diese vererbliche Form eines Angioödems ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Sie ist durch unvorhersehbare und wiederkehrende Schwellungen im Gesicht, an Händen und Füßen, im Kehlkopfbereich sowie Bauchraum gekennzeichnet. Bei schätzungsweise 10.000 Patienten in den USA und Europa ist das hereditäre Angioödem (HAE) bisher diagnostiziert. Die Prävalenz wird auf 1:50.000 bis 1:10.000 geschätzt, sodass in der EU und den USA insgesamt 15.000 bis 75.000 betroffen sein könnten. Während die Attacken an Händen, Füßen und im Gesicht sehr entstellend sein können, ist das Anschwellen der Darmwand mit äußerst starken Schmerzen verbunden. Lebensgefahr besteht bei Attacken im Rachen- und Kehlkopfbereich, da das Anschwellen der oberen Atemwege zum Ersticken führen kann. Mehr als die Hälfte aller HAE-Patienten erleidet im Laufe des Lebens ein solches Angioödem. Kommt der Patient erst spät zum Arzt, muss gegebenenfalls intubiert oder ein Luftröhrenschnitt durchgeführt werden.

Der Wirkstoff ist ein synthetisch hergestelltes Peptidomimetikum mit einer ähnlichen Struktur wie Bradykinin. Auf diese Weise kann das Dekapeptid als Bradykinin-Antagonist wirken, indem es selektiv und kompetitiv Bradykinin-B2-Rezeptoren blockiert. Bradykinin spielt eine tragende Rolle bei der Schwellungs- und Schmerzentstehung einer HAE-Attacke. Das Gewebshormon sorgt dafür, dass sich die Blutgefäße erweitern und die Durchlässigkeit der Kapillaren erhöht ist. Als Folge davon tritt Blutplasma ins Gewebe aus, Schwellungen und Schmerzen entstehen. HAE-Patienten weisen einen erhöhten Bradykinin-Spiegel auf.

 

Icatibant steht in Form einer Fertigspritze zur Verfügung, die bei Raumtemperatur gelagert werden kann. Empfohlen wird eine einmalige subkutane Dosis von 30 mg, die durch medizinisches Personal verabreicht wird. Icatibant ist nicht zur Selbstverabreichung bestimmt. Um eine Attacke zu behandeln, ist im Normalfall eine Injektion ausreichend. Nach subkutaner Gabe wird nach etwa 30 Minuten die maximale Konzentration erreicht. Bei unzureichender Wirkung oder erneutem Auftreten von Symptomen kann sechs Stunden später eine zweite und nach weiteren sechs Stunden eine dritte Gabe erfolgen. Innerhalb von 24 Stunden dürfen nicht mehr als drei Injektionen verabreicht werden.

 

Icatibant wird zum Großteil von proteolytischen Enzymen in inaktive Metabolite umgewandelt, die renal ausgeschieden werden. In-vitro-Studien ergaben keine Hemmung oder Induktion wichtiger Cytochrom-P450-Isoenzyme. Vorsicht ist bei Patienten mit akuter ischämischer Herzkrankheit oder instabiler Angina pectoris geboten. Gleiches gilt für die Behandlung von Patienten, die in den Wochen zuvor einen Schlaganfall erlitten haben. ACE-Hemmer sind bei HAE-Patienten aufgrund der möglichen Erhöhung des Bradykinin-Spiegels kontraindiziert.

 

Die Wirksamkeit von Icatibant wurde in zwei randomisierten doppelblinden Multicenterstudien der Phase III untersucht: FAST (For Angioedema Subcutaneous Treatment)-1 und FAST-2. In den vom Studiendesign identischen Studien wurde Icatibant entweder mit oraler Tranexamsäure oder mit Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomenbesserung. Von insgesamt 130 Patienten erhielten 63 eine Icatibant-Dosis von 30 mg, 38 Patienten bekamen Tranexamsäure (dreimal zwei 500-mg-Kapseln über zwei Tage) und 29 Patienten erhielten Placebo. Während sich die Symptome unter Icatibant nach 2 beziehungsweise 2,5 Stunden besserten, wurde dieses Ziel unter Tranexamsäure erst nach 12 Stunden und unter Placebo nach 4,6 Stunden erreicht.

 

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Erythem, Schwellung, Wärmegefühl, Brennen, Juckreiz und Schmerzen, traten in Studien sehr häufig auf. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen jedoch nur leicht und vorübergehend. Weitere häufige Nebenwirkungen waren unter anderem Übelkeit und Bauchschmerz, Schwindel und Kopfschmerz sowie eine verstopfte Nase.

 

Lacosamid

 

Mit Lacosamid (Vimpat® 50, 100, 150 und 200 mg Filmtabletten, Sirup 15 mg/ml, Infusionslösung 10 mg/ml, UCB) kam im September ein weiteres Antiepileptikum auf den deutschen Markt. Es ist zugelassen zur Zusatzbehandlung (add-on) von Epilepsie-Patienten ab 16 Jahren, die fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung haben.

 

Lacosamid (früher Harkoseride genannt) ist eine sogenannte funktionalisierte Aminosäure. Das Glycin-Grundgerüst ist mehrfach substituiert. Das Molekül scheint auf zweifache Weise zu wirken. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung von Natriumkanälen verstärkt, ohne deren schnelle Deaktivierung zu beeinflussen. Damit soll die pathophysiologische neuronale Übererregbarkeit normalisiert werden, ohne die normale Aktivität der Neuronen zu dämpfen. Des Weiteren bindet der Wirkstoff an Collapsin Response Mediator Protein-2 (CRMP-2). Dieses neuronale Phosphoprotein spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Nervenzellen und beim Auswachsen von Nervenaxonen.

 

Da die Eliminationshalbwertszeit mit etwa 13 Stunden relativ lang ist, reicht die zweimal tägliche Einnahme von 200 mg, die unabhängig von der Nahrung erfolgen kann. Die Therapie beginnt einschleichend mit zweimal 50 mg täglich und wird schrittweise gesteigert; die empfohlene Tageshöchstdosis liegt bei 400 mg. Wenn nötig, muss das Medikament auch stufenweise ausgeschlichen werden. Ist die perorale Gabe vorübergehend nicht möglich, kann das Medikament infundiert werden. Die Infusionslösung wird unverdünnt über 15 bis 60 Minuten in die Vene getropft. Bei leicht bis mäßig eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sowie bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig.

 

Lacosamid ist nach peroraler Gabe fast vollständig bioverfügbar. Es wird renal ausgeschieden, vor allem als unverändertes Molekül (40 Prozent) oder in Form des unwirksamen O-Desmethyl-Hauptmetaboliten (weniger als 30 Prozent).

 

Das Wechselwirkungspotenzial ist gering, da der Wirkstoff CYP-Enzyme nicht beeinflusst und nicht über p-Glykoprotein transportiert wird. In Studien gab es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Antikonvulsiva, zum Beispiel Carbamazepin, Lamotrigin, Valproinsäure und Phenytoin, sowie Arzneistoffen wie Digoxin, Metformin, oralen Kontrazeptiva oder Omeprazol. Dennoch ist Vorsicht geboten bei der Kombination mit Stoffen wie Carbamazepin, Lamotrigin und Pregabalin, da diese ebenso wie Lacosamid bestimmte Aktionspotenziale im EKG (PR-Intervall) verlängern können. Gleiches gilt für Patienten, die mit Klasse-I-Antiarrhythmika behandelt werden

 

Der neue Arzneistoff wurde als Add-on-Therapie in drei großen multizentrischen randomisierten Studien mit rund 1300 Teilnehmern untersucht. Die Patienten, die trotz Therapie mit meist zwei bis drei anderen Antikonvulsiva immer wieder Anfälle hatten, erhielten zusätzlich Lacos-amid in unterschiedlichen Dosen oder Placebo. Die mediane Anfallshäufigkeit ging in einer Studie signifikant um 40 Prozent unter Lacosamid (400 und 600 mg) zurück, aber nur um 10 Prozent in der Placebogruppe. Bei etwa 40 Prozent der Patienten halbierte das Verum (400 mg) die Anfallshäufigkeit, unter Placebo erreichten 22 Prozent dieses Zielkriterium.

 

Viele Patienten berichteten über Nebenwirkungen. Bei fast zwei Drittel der Patienten unter Lacosamid und rund einem Drittel im Placeboarm trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf. Am häufigsten waren Schwindel, Kopfschmerzen, Fatigue, Übelkeit und Diplopie (Doppelsichtigkeit). 12 Prozent der Studienteilnehmer brachen die Behandlung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen, vor allem wegen Schwindelgefühl und Übelkeit, ab.

 

Rifaximin

 

Mit Rifaximin (Xifaxan® 200 mg Filmtablette, Norgine) steht für Erwachsene ein Breitbandantibiotikum zur Behandlung der durch nicht-invasive enteropathogene Bakterien verursachten Reisediarrhö zur Verfügung. International ist Rifaximin bereits seit Längerem und teilweise unter anderen Handelsnamen wie Colidimin®, Normix®, Rifacol®, Spiraxin®, Zaxine® und bei anderen Anwendungsgebieten (zum Beispiel Antibiotika-induzierter Diarrhö) verfügbar. Antibiotika sollten bei einer Reisediarrhö nur dann zum Einsatz kommen, wenn kein Arzt konsultiert werden kann, nach 72 Stunden keine Besserung eingetreten ist, ein schmerzhafter Harn- oder Stuhldrang vorliegt oder blutige Durchfälle bestehen. Mittel der Wahl ist bislang Ciprofloxacin.

 

Rifaximin ist ein halbsynthetisches Derivat von Rifamycin SV. Ebenso wie andere Antibiotika der Rifamycin-Gruppe bindet es irreversibel an die Beta-Untereinheit der DNA-abhängigen RNA-Polymerase und hemmt dadurch die RNA-Synthese des Bakteriums. Der Arzneistoff besitzt ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum gegen die meisten grampositiven und -negativen, aeroben und anaeroben Bakterien, die Darminfektionen wie Reisediarrhö verursachen. Resistenzen sind möglich, aber aufgrund der kurzen Verwendungsdauer und der hohen Wirkstoffkonzentration im Kolon, die zur fast vollständigen Vernichtung der Pathogene führt, nicht von klinischer Relevanz.

 

Die empfohlene Dosierung ist alle acht Stunden eine Filmtablette. Sie kann bei Bedarf auf auf zwei Filmtabletten alle 12 Stunden erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt somit 800 mg . Die Tabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Oral verabreichtes Rifaximin wird minimal resorbiert (weniger als 1 Prozent) und ist nahezu vollständig im Darm verfügbar.

 

Auf folgendes sollte der Apotheker hinweisen: Trotz der geringen Resorption kann Rifaximin ebenso wie alle Rifamycin-Derivate zu einer rötlichen Verfärbung des Urins führen. Sofern der Betroffene zusätzlich Aktivkohle eingenommen hat, muss zur Rifaximin-Einnahme ein Mindestabstand von zwei Stunden eingehalten werden. Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, dass der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt werden kann. Zwar sind Wechselwirkungen in diesem Sinne bisher nicht bekannt. Dennoch sollten zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen in Erwägung gezogen werden, vor allem wenn der Estrogengehalt wie bei der Mikropille unter 50 µg liegt.

 

Die Zulassung beruht unter anderem auf einer randomisierten Doppelblindstudie, in der Rifaximin gegen Ciprofloxacin getestet wurde.  An ihr nahmen 187 Patienten mit »Diarrhö« teil (Einschlusskriterium: mehr als drei ungeformte Stühle). Sie erhielten entweder drei Tage lang zweimal täglich 400 mg Rifaximin oder zweimal täglich 500 mg Ciprofloxacin. In beiden Gruppen nahm die Anzahl erkrankter Patienten vergleichbar ab (Rifaximin 83 Prozent; Ciprofloxacin 85 Prozent). Beide Antibiotika verkürzten die Durchfalldauer um rund einen Tag (Rifaximin 25,7 Stunden, Ciprofloxacin 25 Stunden).

 

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren in beiden Gruppen gastrointestinale Symptome, die sich jedoch auf Placeboniveau befanden, sowie Müdigkeit und Fieber.

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