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Onkologie

Mit Viren den Krebs bekämpfen

16.09.2015
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Von Christina Müller / Es klingt nach einem cleveren Schachzug: Mithilfe von genetisch veränderten Viren versuchen Wissenschaftler, maligne Tumoren zu beseitigen. Durch Manipulation des Erbguts sollen die Partikel keine Krankheiten mehr auslösen, sondern sich stattdessen gezielt gegen Krebszellen richten. Zwei dieser sogenannten onkolytischen Viren sind bereits auf dem Markt. Dennoch bleiben viele Fragen offen.

Wissenschaftler untersuchen bereits seit vielen Jahrzehnten den Nutzen von Viren im Kampf gegen den Krebs (siehe dazu Kasten). Von den Erkenntnissen könnte die Medizin jetzt endlich profitieren: In Europa und den USA kommt vermutlich noch in diesem Jahr das erste onkolytische Virus auf den Markt. Hersteller Amgen hat für das Immuntherapeutikum Talimogen Laherparepvec, kurz T-VEC, bereits entsprechende Zulassungsanträge gestellt.

Das modifizierte Herpes-simplex-Virus zeigte in klinischen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine achtfach höhere Ansprechrate im Vergleich zur Kontrollgruppe, die einen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) erhielt. Gut 16 Prozent der mit dem Virus Behandelten erreichten über mindestens sechs Monate eine vollständige oder partielle Remission. Den sekundären Endpunkt, das Verlängern der Überlebenszeit, verfehlte die Studie jedoch knapp (DOI: 10.1200/JCO.2014. 58.3377). Neben T-VEC befinden sich derzeit eine Reihe weiterer onkolytischer Viren in Phase-III-Studien.

 

Zwei Präparate in China

 

Die chinesische Arzneimittelbehörde erteilte bereits 2003 die weltweit erste Zulassung für ein Medikament zur onkolytischen Virotherapie bei Tumor­erkrankungen. Unter dem Handels­namen Gendicine® wird es seitdem in Kombination mit einer Chemotherapie bei verschiedenen Krebsarten im Kopf- und Halsbereich eingesetzt. 2005 folgte mit Oncorine® das zweite Mittel für diese Indikation. Beide basieren auf Adenoviren und stellen über verschiedene Mechanismen die Funktion des Tumorsuppressor-Proteins p53 wieder her. In gesunden Zellen kontrolliert p53 den Zellzyklus und unterbricht ihn bei einem Gendefekt so lange, bis der Defekt repariert ist. Rund die Hälfte aller Tumoren weist eine Mutation in dem Gen auf, das für p53 codiert. Solche Krebserkrankungen gelten als besonders bösartig und gehen mit einer geringen Fünfjahres-Überlebensrate einher.

 

Die exakte Wirkungsweise onko­lytischer Viren ist bislang nicht abschließend geklärt. Ein US-amerikanisches Forscherteam um Dr. Howard Kaufman vom Rutgers Cancer Institute in New Jersey geht jedoch in einem kürzlich im Fachjournal »Nature« veröffentlichten Review von zwei grundlegenden Prinzipien aus. Zum einen sollen die Viren durch den selektiven Befall von Tumorzellen gezielt entartete Zellen auflösen. Zum anderen fördern sie idealerweise eine generalisierte systemische Immunantwort, die sich gegen den Krebs richtet (DOI: 10.1038/nrd4663). Der relative Anteil der beiden Mechanismen an der Gesamtwirkung hänge jedoch vermutlich stark von der Art des Tumors, den Charakteristika des viralen Vektors sowie von den Wechselwirkungen zwischen dem Virus, der Mikroumgebung des Tumors und dem Immunsystem des Behandelten ab.

Virotherapie

Die Virotherapie nutzt bestimmte Eigenschaften von Viren gezielt aus, um maligne Zellen zu beseitigen. Häufig verändern Wissenschaftler zunächst die genetische Information der Partikel so, dass sie einerseits keine Krankheiten mehr auslösen können und andererseits möglichst selektiv den Tumor befallen. Zudem ermöglicht die Manipulation des Erbguts das Einschleusen von Genen, die für eine Vielzahl von tumorschädigenden Faktoren codieren können. Nach Aufnahme der Viren in die Krebszelle vermehren sich diese dort, bis die Zelle am Ende des Replikationszyklus platzt und Tausende neuer Erreger freisetzt, die wiederum andere Zellen infiltrieren. So lösen die Viren in einer Art Dominoeffekt nach und nach den Tumor auf. Gleichzeitig rufen sie meist eine sys­temische Immunreaktion hervor, die sich gegen Krebszellen im gesamten Körper richtet.

Nicht jedes Virus eignet sich

 

Um sich für den Einsatz als onkolytisches Agens zu eignen, müssen Viren laut der Krebsforscher eine Reihe von Voraussetzungen erfüllen: Sie sollen möglichst selektiv Tumorzellen befallen oder nur in diesen aktiv sein, sie dürfen selbst keine schweren Krankheiten auslösen, ihr Genmaterial muss leicht modifizierbar sein und sie sollten keine zu starke Immunantwort provozieren, um sich nicht selbst außer Gefecht zu setzen. Ein vorheriger Kontakt des Patienten mit dem Wildtyp kann durch Bildung von Antikörpern zu einer raschen Neutralisation des Virus führen. Daher dürfe der verwendete Serotyp nicht allzu weit verbreitet sein, so Kaufman und Kollegen. Demzufolge eigneten sich etwa bestimmte Herpes-simplex-, Adeno-, Vaccinia- und Coxsackie-Viren besonders für die Verwendung in der Krebstherapie. Durch Manipulation des Erbguts ließen sich zum Beispiel Virulenz-Faktoren ausschalten, die Selektivität für Krebszellen erhöhen oder anti­tumorale Gensegmente einschleusen.

 

Das wird auch am Beispiel T-VEC deutlich. Hier ist das Herpes-Virus durch Veränderungen der genetischen Information nicht mehr in der Lage, sich in gesunden Zellen zu vermehren. Daher befällt es ausschließlich Tumorzellen und löst diese auf. Die Virulenz-Faktoren schalteten Forscher weitestgehend aus. Zudem schleusten sie ein Gensegment ein, das für GM-CSF codiert. Durch die Produktion des Botenstoffs in den befallenen Zellen induziert T-VEC über eine Aktivierung von dendritischen Zellen und zytotoxischen T-Zellen eine systemische Immun­antwort, die den Krebs im gesamten Körper bekämpft. Es wird direkt in den Tumor injiziert. Als häufigste Nebenwirkungen bei der Therapie traten Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Müdigkeit, grippeähnliche Symptome sowie Schmerzen an der Einstichstelle auf.

Eine Herausforderung sehen die Wissenschaftler in der Dosisfindung. Derzeit stünden »nur wenig Daten zur Verfügung, die einen Zusammenhang zwischen der viralen Dosis und dem Replikationspotenzial in vivo herstellen«, heißt es in dem Review. Dabei seien verschiedene Faktoren wie etwa die individuellen Antikörper-Titer der Behandelten oder die immunmodulierenden Eigenschaften bestimmter Tumoren zu berücksichtigen, aber auch die Fähigkeit einiger Viren, sich dem mensch­lichen Immunsystem zu entziehen. Um Leitfäden für eine sichere und effektive Dosisfindung zu etablieren brauche es daher weitere klinische und präklinische Studien.

 

Hoher Forschungsbedarf

 

Auch bezüglich der Applikationsart besteht laut Kaufman und Kollegen ein hoher Forschungsbedarf. Bislang müssten alle onkolytischen Viren zunächst direkt in den Tumor injiziert werden. Das rufe zwar in der Folge häufig eine systemische Abwehrreaktion gegen die entarteten Zellen hervor, der solide Tumor müsse dennoch notwendigerweise von außen gut erreichbar liegen, so die Forscher. Da dies längst nicht bei allen Krebsarten der Fall sei, limitiere das aktuell die Möglichkeiten der onkolytischen Virotherapie.

 

In einer Vielzahl von klinischen Stu­dien hätten sich onkolytische Viren relativ sicher und gut verträglich gezeigt. Sie weisen daher ein äußerst günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis auf. Dennoch handele es sich um vermehrungsfähige Mikroorganismen; daher fordern die Autoren die Einführung von Standards zur Lagerung und zum Umgang mit den Arzneimitteln. Besonders Angestellte im Gesundheitswesen sowie Menschen, die in engem Kontakt mit den Behandelten stehen, gelte es zu schützen. Schwangere Frauen sowie Immunsupprimierte dürften keinesfalls mit den Viren in Berührung kommen. /

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