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Personalisierte Medizin

Neue Ansätze bei Mukoviszidose

13.09.2011
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Von Daniel Merk und Manfred Schubert-Zsilavecz / Mukoviszidose ist die häufgste angeborene Stoffwechselerkrankung. Noch vor gut 50 Jahren erreichte kaum ein Betroffener das Erwachsenenalter. Dank moderner Arzneistoffe ist die Lebenserwartung auf etwa 40 Jahre gestiegen. Neue, auf die Einzelperson individuell maßgeschneiderte Therapieansätze, die vorab einen Gentest vorsehen, zielen darauf ab, mit Mukoviszidose alt werden zu können.

Die cystische Fibrose (CF) oder Mukoviszidose (lat. mucus = Schleim, viscidus = zäh) ist eine autosomal rezessive, progressive Lungenerkrankung, die mit einer Inzidenz von etwa 1 : 2000 in der europäischen Bevölkerung ein erhebliches Patientenkollektiv betrifft. In Deutschland leben derzeit etwa 8000 CF-Patienten, während weitere circa 3 Millionen Gesunde (5 Prozent) ein mutiertes Gen tragen und vererben können. Jedes Jahr kommen in der BRD etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose auf die Welt.

Die Krankheit beruht auf einem Defekt im Gen des CFTR-Proteins (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein), einem epithelialen transmembranären Chloridionenkanal, der vor allem in der Lunge aber auch in den Nieren, Schweißdrüsen, der Bauch­speicheldrüse und anderen Organen exprimiert wird. Durch den Gendefekt ist der Kanal nicht mehr ausreichend in der Lage, Chlorid- und Bicarbonationen aus der Zelle abzugeben, sodass sich in der Lunge mangels osmotischer Wasserauf­nah­me aus dem Gewebe ein zäher Bronchialschleim (Mucus) bildet. Dieser kann nicht abtransportiert werden und bietet einen gefährlichen Nährboden für Keime wie Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus und Pseudo­mo­nas aeroginosa. Mukoviszidosepatienten leiden daher an obstruktiven Lungen­kom­pli­kationen und sind äußerst anfällig für lebensbedrohliche bakterielle Lungeninfektionen. Neben den Auswirkungen auf die Lunge sind bei cystischer Fibrose auch andere Drüsensekrete zu zähflüssig. In der Folge kann es zu beeinträchtigter Darmfunktion mit Obstruktion und zu mangelnder endokriner Funktion der Bauchspeicheldrüse mit pankreatogenem Diabetes mellitus kommen.

 

Der aus 1480 Aminosäuren bestehende CFTR-Kanal gehört zur Familie der ABC-Transporter (ATP binding casette transporter). Er enthält zwei Transmembrandomänen aus je 6 α-Helices, zwei globuläre cytoplasmatische Nukleotidbindedomänen (NBD) und eine regulatorische R-Domäne. Die Aktivität von CFTR wird durch Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten in der R-Domäne sowie durch Bindung und Hydrolyse von ATP in den NBDs gesteuert.

 

Zahlreiche Genmutationen sind bekannt, die einen CFTR-Defekt auslösen. Sie alle führen zum Krankheitsbild der cystischen Fibrose, doch sie unterscheiden sich in der Art beziehungsweise Ursache des Funktionsverlustes des Ionenkanals. Mit 90 Prozent ist die häufigste Mutation das Fehlen von Phenylalanin an Position 508 von CFTR (F508del). Sie führt zu einer falschen Faltung des Kanalproteins (Klasse II), das daraufhin durch Kontrollmechanismen der Zelle (Chaperone) erkannt und im Proteasom beseitigt wird bevor es seinen Bestimmungsort an der Zellmembran erreicht. In In-vitro-Untersuchungen konnte außerdem gezeigt werden, dass auch die Transportfunktion für Ionen von F508del-CFTR eingeschränkt ist.

 

Eine weitere Mutationsklasse sind die sogenannten nonsense Mutationen (Klasse I). Hierbei entsteht durch den Austausch von DNA-Nukleotiden innerhalb des CFTR-Gens ein Stop-Codon, an dem das Ribosom die Translation beendet, sodass nur ein unvollständiges Kanalprotein gebildet wird. Derartige Mutationen finden sich bei etwa 10 Prozent CF-Patienten

 

Seltenere, aber ebenfalls wichtige Mutationen sind durch den Austausch einzelner Aminosäuren in der Nukleotid-Bindedomäne des CFTR-Proteins charakterisiert, wodurch der Kanal seine normale Aktivität und Aktivierbarkeit verliert (Klasse III). Hierzu gehört der Austausch von Glycin an Position 551 durch Asparaginsäure (G551D).

Obwohl heute viel über die molekularen Abläufe und die Pathophysiologie der Mukoviszidose bekannt ist, bietet der Arzneischatz bisher nur Therapeutika, die die sekundären Folgen der Erkrankung behandeln. Dazu zählen Antibiotika, Mukolytika, Glucocorticoide und Bronchiodilatatoren. Letztere werden meist inhalativ appliziert, um das Lungengewebe besser zu erreichen und systemische Toxizität insbesondere der zum Teil hoch dosierten Antibiotika zu vermeiden. Daneben können Pankreasenzyme verabreicht werden, um die verminderte Bauchspeicheldrüsenfunktion zu kompensieren.

 

Eine deutsche oder europäische Leitlinie für die Therapie der cystischen Fibrose existiert bislang nicht. Stattdessen gibt es europäische Konsensusvereinbarungen zur Behandlung der Lungenerkrankung, zu geeigneter Ernährung, um die Bauchspeicheldrüse zu entlasten sowie zur umfassenden Betreuung von CF-Patienten. Den Apothekern kommt dabei vor allem beim drug-monitoring und der Vermeidung von Interaktionen in den komplexen Kombinationstherapien eine wichtige Rolle zu (www.ecfs.eu/ecfs_guidelines und www.ecfs.eu/publications/consensus_reports).

 

Durch die in den letzten Jahren stetig verbesserte Therapie konnte das Leiden der Patienten verringert und die mittlere Lebensdauer mit der Krankheit von 14 Jahren im Jahr 1969 auf 37 Jahre im Jahr 2005 erhöht werden. Neugeborene mit cystischer Fibrose haben heute bereits eine mittlere Lebenserwartung von über 40 Jahren. Obwohl die Mukoviszidose mit den verfügbaren Arzneimitteln immer besser kontrolliert werden kann, bleibt die Suche nach Wirkstoffen, die den Defekt im CFTR-Gen beheben, ein wichtiges und populäres Forschungsgebiet. Zahlreiche potenzielle Arzneistoffkandidaten befinden sich derzeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung. Darunter CFTR-Potentiatoren, die die Aktivität defekter Ionenkanäle normalisieren und CFTR-Korrektoren, die die Anfälligkeit der Mutanten für proteolytischen Abbau verringern, um die Expressionsdichte zu erhöhen. Aktuell befinden sich drei neue Moleküle zur Behandlung unterschiedlicher CFTR-Defekte in der klinischen Prüfung.

 

Der am weitesten fortgeschrittene Entwicklungskandidat ist Ataluren oder PTC124. Der synthetische, oral verfügbare Wirkstoff konnte in In-vitro- und In-vivo-Studien die nonsense Mutation G542X in CFTR unterdrücken, sodass das vollständige Protein trotz des zu frühen Stop-Codons normal gebildet wurde. Ataluren befindet sich momentan in einer Phase-III-Studie zur Behandlung der cystischen Fibrose sowie in Phase-II-Studien zur Therapie anderer auf nonsense Mutationen beruhender Erkrankungen (zum Beispiel Duchenne/Becker Muskeldystrophie, Hämophilie A/B). Der therapeutische Nutzen des neuen Wirkstoffs wird hoch eingeschätzt, da die Funktion des defekten Kanals in allen betroffenen Organen wiederhergestellt werden könnte. Allerdings besteht die Gefahr, dass durch die Suppression von Stop-Codons auch andere unterdrückte Gene reaktiviert werden. Da sich die Wirkung nur in Mukoviszidosepatienten entfalten kann, deren Erkrankung eine nonsense Mutation zugrunde liegt, muss für jeden Patienten vorab ein Gentest durchgeführt werden.

Da die Defekte G551D und F508del häufiger als nonsense Mutationen eine Mukoviszidose verursachen, sind die zwei neuen Entwicklungskandidaten von Vertex Pharmaceuticals, VX-770 und VX-809, aktuell wohl die interessantesten Arzneistoffe in der Pipeline.

 

VX-770 konnte in Studien die CFTR-Funktion in Zellkulturen und in Patienten, die die Mutation G551D alleine oder zusammen mit F508del trugen, signifikant erhöhen. Obwohl der genaue molekulare Wirkmechanismus noch nicht geklärt ist, erhöht der Wirkstoff in nanomolaren Konzentrationen die Offenwahrscheinlichkeit des defekten Ionenkanals und die Chlorid-Ausscheidung aus den Zellen abhängig von physiologischer Aktivierung durch cAMP, indem er die Dauer der Öffnung des durch Phosphorylierung aktivierten Kanals verlängert. VX-770 wird daher als CFTR-Potentiator bezeichnet und befindet sich derzeit in zwei Phase-III-Studien mit ersten positiven Vorabergebnissen. Der Wirkstoff erhöhte die Chlorid-Abgabe aus dem Lungengewebe, verbesserte die Lungenfunktion und konnte die Chloridionenkonzentration im Schweiß, ein Biomarker für die Funktion von CFTR, nahezu normalisieren. In den Studien zeigte VX-770 ein günstiges pharmakokinetisches Profil und keine gravierenden Nebenwirkungen. Die Zulassung für die USA und Europa soll laut Vertex noch in diesem Jahr beantragt werden.

Auch für die 90 Prozent der Mukoviszidosepatienten mit der F508del-Mutation besteht möglicherweise Hoffnung auf eine neue Therapieoption. Denn mit VX-809 befindet sich ein Wirkstoff in der Entwicklung, der den Transport des defekten Ionenkanals an die Zelloberfläche sowie seine Funktion verbessert. In bisherigen Ergebnissen einer Phase-II-Studie fand sich eine signifikante Erhöhung der Chloridionenkonzentration im Schweiß als Biomarker. Der Effekt war allerdings schwächer ausgeprägt, als In-vitro-Daten hoffen ließen. Neueste Daten der Wirkstoffe VX-770 und VX-809 in Kombination zeigen einen positiven Effekt auf die Expressionsdichte und Funktion von CFTR in vitro. Der defekte Kanal erreicht dabei in größerem Maße die Zellmembran und hat eine höhere Offenwahrscheinlichkeit als ohne die Wirkstoffkombination. Die erhöhte Offenwahrscheinlichkeit ist dabei zum Teil auf VX-770 zurückzuführen, während VX-809 für die verbesserte Expressionsdichte verantwortlich ist und die Wirkung von VX-770 ergänzt. Diese Kombination aus VX-809 als CFTR-Korrector und VX-770 als CFTR-Potentiator wird aktuell in einer Phase-II-Studie weiter untersucht.

 

Sollten die neuen Wirkstoffe die Zulassung und Marktreife erreichen, bewegt sich die Therapie der Mukoviszidose ein gutes Stück in Richtung personalisierter Medizin. / 

 

Literatur

...bei den Verfassern

Anschrift der Verfasser

 

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz und Daniel Merk, Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe Universität Frankfurt am Main, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt am Main; E-Mail: schubert-zsilavecz(at)pharmchem.uni-frankfurt.de; E-Mail: merk(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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