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Nicht alle Neuraminidasen sind gleich

22.08.2006  11:46 Uhr

Nicht alle Neuraminidasen sind gleich

Von Christina Hohmann

 

Kleine Unterschiede in der Struktur der Neuraminidase von verschiedenen Influenzavirustypen haben britische Forscher entdeckt. Da das virale Enzym Zielstruktur vieler Influenzamedikamente ist, könnten die neuen Erkenntnisse zu effektiveren Wirkstoffen gegen Influenzaviren wie H5N1 führen.

 

Influenzaviren werden anhand ihrer Oberflächenproteine Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) in verschiedene Subtypen eingeteilt. Sorgen bereitet das derzeit kursierende Influenza-A-Virus H5N1, der Erreger der Vogelgrippe. Experten befürchten, dass er eine Pandemie auslösen könnte. Die gegen Influenzaviren wirksamen Substanzen Oseltamivir und Zanamivir hemmen das virale Enzym Neuraminidase, das für die Freisetzung der neu gebildeten Viren aus der Wirtszelle verantwortlich ist.

 

Bei der Entwicklung der Wirkstoffe passten die Forscher die Substanzen an die Strukturen der Neuraminidase-Subtypen N2 und N9 an, die damals als Einzige bekannt waren. Da die Neuraminidase-Hemmer aber bei allen Virus-Subtypen wirkten, gingen Wissenschaftler bislang davon aus, dass das aktive Zentrum bei allen Subtypen gleich ist, da auch die Basenabfolge der Enzyme nahezu identisch ist.

 

Doch das ist nicht der Fall, wie John Skehel und seine Kollegen vom National Institute for Medical Research in London nun herausfanden. Die Forscher untersuchten mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse die Struktur von drei Neuraminidase-Subtypen, nämlich N1, N4 und N8. Dabei stellten sie fest, dass sich die dreidimensionale Struktur des aktiven Zentrums der untersuchten Enzyme von denen der N2- und N9-Subtypen unterschieden. Bei den Enzymen N1, N4 und N8 befindet sich neben der Inhibitorbindungsstelle am aktivem Zentrum ein kleiner Spalt, der bei N2 und N9 nicht vorhanden ist. Dies berichten sie in der Onlineausgabe des Fachjournals »Nature« (Doi: 10.1038/nature05114). Wenn ein Inhibitor bindet, ändert sich die Struktur, und die Spalte schließt sich. Somit hatten die Entwickler von Oseltamivir und Zanamivir Glück, dass ihre Substanzen trotz der Strukturunterschiede alle Subtypen der Enzyme hemmen.

 

Skehel und seine Kollegen hoffen nun, dass die neuen Erkenntnisse dazu beitragen, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die besser in das aktive Zentrum der einzelnen Subtypen passen. Diese könnten vielleicht auch das gegnwärtige Problem der zunehmenden Resistenzbildung beseitigen. Derzeit befinden sich weitere Neuraminidase-Hemmer in der Pipeline: eine intravenös zu applizierende Form des Zanamivir und eine neue, als Peramivir bezeichnete Substanz. Diese fiel im Jahr 2002 in Phase-III-Studien durch, wird nun aber wegen der Angst vor H5N1 erneut auf seine Wirksamkeit getestet.

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