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Leberzirrhose

Was Apotheker beachten sollten

15.08.2018  10:03 Uhr

Von Sander D. Borgsteede, Vera H. Buß, Katja Taxis und Rianne A. Weersink / Viele Arzneistoffe werden in der Leber metabolisiert. Bei einer Leberzirrhose muss daher häufig die Dosis angepasst werden. Dabei ist eine Reihe von Faktoren zu berücksichtigen.

Die Leber kann im Laufe des Lebens durch unterschiedliche Einflüsse geschädigt werden. Dazu zählen Viren, Alkoholkonsum und Adipositas. Während der Manifestation finden in der Leber Entzündungsreaktionen, Fibrose, Angiogenese und vaskuläre Okklusion statt. Dadurch erhöht sich der Widerstand des portalen Blutflusses; die Folgen sind Pfortader-Hochdruck und Dysfunktion der Lebersynthese. Das Endstadium ist die Zirrhose, gekennzeichnet durch die Vernarbung und Schrumpfung des Organs.

 

Häufig bleibt eine Zirrhose lange Zeit asymptomatisch und Betroffene erhalten erst spät die Diagnose. In der Regel wird die Child-Pugh-Klassifizierung zur Einteilung der verbleibenden Leberfunktion verwendet. Zur Berechnung des Patienten-spezifischen Werts werden klinische Erscheinung (Aszites, Enzephalopathie) sowie Laborpara­meter (Serumalbumin, Bilirubin, International Normalized Ratio) berücksichtigt. Die Skala reicht von 5 bis 15 Punkten und umfasst die drei Klassen A, B und C. Ab 10 Punkten spricht man vom Stadium C, welches die geringste Leberfunktion repräsentiert. In diesem sind die Leber-Blutwerte stark verändert, außerdem leiden Betroffene an schwerer Enzephalopathie und Aszites.

 

Verschiedene Mechanismen

 

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist abhängig vom Ausmaß der Leberschädigung der Arzneimittelmetabolismus vermindert. Verschiedene Faktoren tragen zu einer veränderten Pharmako­kinetik in der Leber bei, darunter eine reduzierte Anzahl beziehungsweise eine eingeschränkte Funktion der Leber­zellen und Änderungen in der Durchblutung. Die physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneistoffs bestimmen, welche Faktoren den größten Einfluss haben.

 

Eine wichtige Enzymgruppe im Arzneimittelmetabolismus sind die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP). Bei Zirrhose-Patienten ist die Expression dieser, vor allem von CYP2C19, in der Leber vermindert. Davon sind besonders Arzneimittel mit sogenannter niedriger Extrak­tionsrate (EH) betroffen. Diese gibt an, wieviel Prozent des Medikaments bei der Leberpassage metabolisiert oder durch die Galle eliminiert werden.

 

Allgemein unterscheidet man zwischen geringer (< 0,3), intermediärer (0,3 ≤ EH ≤ 0,7) und hoher EH (> 0,7). Für Medikamente mit hoher EH, die oral verabreicht werden, spielt die veränderte Durchblutung in der Leber aufgrund des First-Pass-Effekts eine entscheidende Rolle (siehe Grafik). Durch den verminderten Blutfluss werden die Stoffe langsamer zur Leber befördert, wo sie verstoffwechselt werden. Das führt zu einer erhöhten Plasmakonzentration und dem Auftreten konzentrationsabhängiger unerwünschter Arzneimittelreaktionen.

 

Zusätzlich ist auch die Plasmaproteinbindung bei Leberzirrhose verändert, wodurch neben dem Metabolismus auch Verteilung und Elimination von Arzneistoffen beeinflusst sein können. Die zwei wichtigsten Bindeproteine sind Albumin und α-1-Glykoprotein­säure. Bei Zirrhose werden Proteine weniger synthetisiert beziehungsweise können qualitativ verändert sein. Der Wert von Bilirubin steigt an, welches Arzneistoffe aus der Plasmaproteinbindung verdrängen kann. Diese Effekte führen ebenfalls zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe.

 

Die Dosis anpassen

Außerdem haben Zirrhose-Patienten aufgrund der pathophysiologischen Veränderungen der Leber ein erhöhtes Risiko für spezifische unerwünschte Arzneimittelereignisse wie renale Dysfunktion und hepatische Enzephalopathie. Das sogenannte hepatorenale Syndrom wird durch Pfortader-Hochdruck und Vasodilatation im Bereich sympathischer Nerven ausgelöst; es sammelt sich Wasser im Bauchraum an (Aszites). Daraus resultiert wiederum eine renale Vasokonstriktion, die bis zum Nierenversagen führen kann. Bei Leberzirrhose muss daher die Dosis verschiedener ­Medikamente angepasst werden, während einige andere kontraindiziert sind.

 

In einer umfassenden Literaturrecherche mit anschließender Expertenkonsultation wurden mehr als 200 Medikamente auf ihre Sicherheit in der Arzneimitteltherapie von Leberzirrhose-­Patienten untersucht und anschließend in sechs Klassen unterteilt: sicher, kein zusätzliches Risiko bekannt, zusätzliches Risiko bekannt, unsicher, unbekannt oder abhängig von der Schwere der ­Erkrankung (»Drug Safety« 2018, DOI: 10.1007/s40264-017-0635-x). In relevanten Fällen wurden außerdem Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben. In der Tabelle auf Seite 17 sind exemplarisch einige Arzneistoffe aufgelistet.

Tabelle: Arzneistoffe unterteilt in Indikation und Risiko bei Leberzirrhose

Indikation Sicher Kein zusätzliches Risiko bekannt Zusätzli-
ches Risiko bekannt
Unsicher Unbekannt Abhängig von der Schwere
der
Zirrhose
Analgetika Paraceta-
mol
Morphin (a) Tramadol (a) Buprenorphin (a) Methadon COX-2- Hemmer (b) NSAR (b) Hydro­morphon
(a)
Fentanyl (a) Codein (c)
Antibiotika Amoxicillin Ciproflo-
xacin Ofloxacin
Azithromycin Moxifloxacin Trimethoprim Doxycyclin Nitrofuran-
toin Penicillin V
Tigecyclin (a)
Antidiabetika Insulin Metformin Acarbose Glibenclamid (a) Gliclazid (a) Glimepirid (a) Repaglinid (a) Sitagliptin
Antihyper-
tensiva
Atenolol Furosemid Spirono-
lacton
Bisoprolol (a) Amlodipin (a) Hydrochlorothi-
azid
Nebivolol Nitrendipin Triamteren Indapamid ACE-Hemmer (b, d) Sartane (b, d)
Arzneistoffe
mit Einfluss
auf die
Hämostase
ASS (a) Enoxaparin (a) Phenprocou-
mon (a)
Heparin (a) Tinzaparin Clopidogrel (d) Prasugrel Ticagrelor
Lipidsenker Colestyramin Colesevelam Atorvastatin Fenofibrat Simvastatin (a) Ezetimib (c) Pravastatin (a)
Virostatika Adefovir Lamivudin Ledipasvir Sofosbuvir Dasabuvir (d) Ribavirin
Andere Arzneistoffe Lactulose Prednisolon Prednison Esome-
prazol (a) Metoclopra-
mid (a) Ranitidin
Azathioprin Budesonid Lansoprazol Pantoprazol Antazida Senna Domperidon (a, d) Mycopheno-
lat-Mofetil Omeprazol (a, d)

Fußnoten:
a) Dosisanpassung notwendig
b) Die Empfehlung gilt für alle Arzneistoffe dieser Klasse
c) Unsicher in Child-Pugh Klassen B und C
d) Unsicher in Child-Pugh Klasse C

Beispiel Niederlande

 

Die Empfehlungen sind in den Niederlanden in klinischen Entscheidungs­unterstützungssystemen für öffentliche Apotheken, Krankenhausapotheken und Allgemeinarztpraxen verfügbar. Im Gegensatz zu Deutschland sind in den Niederlanden Patienten in der Regel an eine bestimmte Apotheke gebunden. Daher sind Patientendaten, wie die komplette Medikationshistorie und Kontraindikationen, mit Zustimmung des Patienten in der Software der Apotheke hinterlegt. Wenn ein Leberzirrhose-Patient ein kontraindiziertes Arzneimittel verschrieben bekommt oder als freiverkäufliches Medikament erhalten möchte, erscheint ein Warnhinweis. Um weitere Informationen zu erhalten, werden Apotheker auf die niederländische Internetseite »Arzneimittel bei Leber­zirrhose« der Stiftung Health Base verwiesen. Dort können Ärzte und Apotheker, aber auch Betroffene, kostenlose Informationen zur sicheren Arzneimitteltherapie bei Leberzirrhose erhalten. /

 

Literatur bei den Verfassern

Fallbeispiel

Eine Dame fragt in der Apotheke nach Ibuprofen gegen ihre Rückenschmerzen. Im Gespräch stellt sich heraus, dass sie an Leberzirrhose leidet. Gäbe der Apotheker Ibuprofen ab, würde er damit eine akute Schädigung der Niere riskieren: Durch die Zirrhose ist die Pharmakodynamik von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) verändert und das Risiko für Nierenschädigung und gastrointestinale Blutung signifikant erhöht, daher sind alle NSAR bei Leberzirrhose kontraindiziert. Der Apotheker gibt der Kundin stattdessen Para­cetamol. Sie ist zunächst irritiert, da sie gehört hat, dass Paracetamol schlecht für die Leber sein soll. Der Apotheker erklärt ihr, dass sie nichts zu befürchten hat, solange sie die Maximaldosis beachtet. Die beiden vereinbaren, in der Apothekensoftware eine Notiz in ihrer Kundenkartei zu hinterlegen, sodass zukünftig automatisch ein Warnhinweis ­»Leberzirrhose« auf dem Bildschirm erscheint.

Die Autoren

Dr. Sander Borgsteede und Rianne Weersink arbeiten für die niederländische Stiftung Health Base. Weersink ist zudem Doktorandin am Institut für Pharmazie der Universität Groningen unter der Betreuung von Professor Dr. Katja Taxis. Vera Buß ist Master-Studentin an der Universität Canberra (Australien) und affiliiert mit dem ­Institut in Groningen.

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