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Braunes Fett

Abnehmen mit Adipozyten

17.08.2016
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Von Christina Hohmann-Jeddi / Neben weißem Fettgewebe gibt es auch braunes. Dieses speichert Energie nicht, sondern verbrennt sie. Den Anteil an braunem Fett im menschlichen Körper zu erhöhen oder zu aktivieren, ist somit ein möglicher Ansatz zur Adipositas-Therapie. Er wird derzeit intensiv erforscht.

Fettpolster, die der Mensch durch dauerhaften Kalorienüberschuss unter der Haut und im Bauchraum ansetzt, bestehen aus weißem Fettgewebe. Sie erhöhen auf Dauer das Risiko für eine Reihe von Krankheiten, etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, verschiedene Krebsarten und nicht alkoholische Fettleber. 

 

Dabei spielt das Bauchfett (viszerale Fett), das gerade bei starkem Übergewicht chronisch entzündet ist, eine besondere Rolle. Für stark adipöse Patienten ist eine baria­trische Operation die einzige effektive Option – mit allen damit verbundenen Risiken. Effektive Medikamente zur Therapie der Adipositas gibt es dagegen keine. Einen Ansatzpunkt könnte das Fettgewebe selbst bieten, nämlich in Form des braunen Fetts.

 

Fast alle Säugetiere haben braunes Fett, besonders als Neugeborene. Auch bei menschlichen Säuglingen ist es im Brust- und Halsbereich vorhanden. Es dient vor allem dem Schutz vor Unterkühlung, und zwar nicht durch Isolation, sondern durch Wärmeproduktion. Denn braune Fettzellen besitzen die Fähigkeit, die bei der Oxidation von Fettsäuren entstehende Energie in Form von Wärme freizusetzen. Ein Prozess, der als Thermogenese bezeichnet wird. Gerade für kleine Säugetiere ist das braune Fettgewebe daher wichtig, um die Körpertemperatur zu halten. Darüber hinaus ist es auch an der Regulation der Energiebilanz beteiligt: Überfressen aktiviert ebenfalls die Thermogenese, was den Energieverbrauch erhöht und helfen soll, das Körpergewicht konstant zu halten.

 

Welche physiologische Rolle das braune Fettgewebe beim Menschen spielt, ist noch unklar. Lange Zeit wurde angenommen, dass diese Fettart bei Erwachsenen nicht mehr vorhanden ist. Mittlerweile ist bekannt, dass auch Erwachsene noch braunes Fettgewebe besitzen, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Nach bisherigem Forschungsstand sinkt der Anteil mit zunehmendem Alter und steigendem Body-Mass-Index.

 

Wärme statt ATP

 

Weiße und braune Fettzellen unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich ihrer Funktion, sondern auch ihrer Morphologie. Weiße Adipozyten sind große, kugelige Zellen, die Triglyceride als Energielieferanten in einer einzigen großen Vakuole speichern. Diese kann bis zu 90 Prozent des Zellvolumens ausmachen. Braune Adipozyten sind dagegen kleiner und weisen zudem Lipide in mehreren kleineren Vakuolen auf, die zusammen nur etwa 50 Prozent des Zellvolumens einnehmen. Für die bräunliche Farbe verantwortlich ist eine hohe Zahl an Mitochondrien. In diesen Kraftwerken der Zellen werden in der Atmungskette Fettsäuren oxidiert, wobei die freiwerdende Energie zur Bildung des Energieträgers ATP verwendet wird. In braunen Fettzellen läuft das anders: In ihnen ist die Energiefreisetzung von der ATP-Bildung durch das Protein Uncoupling Protein 1 (UCP1) entkoppelt. Es kommt ausschließlich in braunen Fettzellen vor und ist ein Indikator für deren Fähigkeit zur Thermogenese.

 

Die Aktivität des braunen Fettgewebes wird durch das sympathische Nervensystem gesteuert; hierfür ist es stark von noradrenergen parenchymalen Nervenfasern innerviert. Noradrenalin aktiviert über β3-Adrenorezeptoren auf der Oberfläche der braunen Fettzellen die Lipolyse, die Bildung von Mitochondrien und die Synthese von UCP1. Die wichtigsten bekannten Reize für die Aktivierung sind Kälteexposition und Nahrungsaufnahme.

 

Aus Weiß mach Braun

 

Weißes und braunes Fettgewebe ist nicht streng getrennt voneinander, sondern geht ineinander über. In diesen gemischten Bereichen sind Fettzellen vorhanden, die morphologisch und funktionell zwischen weißen und braunen Adipozyten liegen, berichten Professor Dr. Antonio Giordano von der Universität Ancona, Italien, und Kollegen in einem Übersichtsartikel im Fachjournal »Nature Reviews Drug Discovery« (DOI: 10.1038/nrd.2016.31). Diese werden als ein neuer Typ von braunen Fettzellen angesehen, der häufig als beige oder brite – von Englisch: brown in white – bezeichnet wird. Auch diese Adipozyten besitzen UCP1 und somit die Fähigkeit zur Thermogenese, allerdings nur nach vorheriger Stimulation.

Den Autoren des Reviews zufolge ist das Fettgewebe ein konvertierbares Organ. So wird zumindest bei Mäusen braunes Fettgewebe im Alter und mit zunehmendem Körpergewicht weißer. Andersherum setzt durch chronische Kälteexposition, körperliches Training oder β3-adrenerge Stimulation ein erkennbares Bräunen des weißen Fettgewebes ein. Dies wird durch Bildung von beigen Fettzellen bei gleichzeitiger Abnahme der weißen bedingt. Ob die beigen Adipozyten durch Umwandlung direkt aus weißen entstehen oder neu gebildet werden, ist bislang umstritten. Eventuell könnten je nach Alter und Spezies auch verschiedene Mechanismen der Entstehung vorkommen, schreiben die Autoren. Beige Fettzellen stammen nach aktuellem Forschungsstand von anderen Vorläuferzellen ab als braune, sie könnten aber einer Hypothese zufolge dieselben Vorläufer besitzen wie weiße.

 

Wie auch immer sie entstehen: Die Erhöhung der Anzahl an energieverschwendenden beigen Fettzellen wäre ein guter Ansatz in der Therapie der Adipositas, ebenso wie die Aktivierung von vorhandenem braunem Fett. Letzteres lässt sich am einfachsten durch Kälteexposition erreichen. Statt die Wohnung auf angenehme Temperaturen hochzuheizen, sollte man den Körper ruhig etwas arbeiten lassen, um die Körpertemperatur einzuhalten, schlagen niederländische Forscher vor. Dass dies tatsächlich einen Effekt hat, berichtete das Team um Professor Dr. Wouter van Marken Lichtenbelt von der Universität Maastricht bereits 2013 im Fachjournal »JCI« (DOI: 10.1172/JCI68993). So erhöhte ein zehntägiges Kälteexpositions-Protokoll bei 17 gesunden Freiwilligen die Aktivität der braunen Fettzellen und die Thermogenese-Leistung. Wie lange dieser Effekt anhält und inwieweit er tatsächlich zu einer Gewichtsreduktion führt, ist allerdings unklar.

 

Verschiedene Targets im Visier

 

Eine andere Möglichkeit ist die pharmakologische Aktivierung der braunen Fettzellen beziehungsweise deren Rekrutierung. Einige Moleküle und Signaltransduktionswege, die diese Prozesse regulieren, wurden in den letzten Jahren entdeckt und bieten daher mögliche Targets. Naheliegend ist die Beeinflussung der β3-Adrenorezeptoren. In Tierversuchen führten entsprechende Agonisten zu einer Umwandlung von weißen in braune Fettzellen, sowohl im subkutanen wie auch im viszeralen Fettgewebe, schreiben Giordano und Kollegen. Ein Problem dabei ist allerdings, dass β3-Rezeptoren auch in anderen Geweben vorkommen und gewebespezifische Agonisten nicht verfügbar sind. Das gilt auch für die meisten anderen bisher identifizierten möglichen Targets. Hierzu gehören unter anderem Mineralocorticoid- Rezeptoren, der Brain-derived neurotropic Factor (BDNF), Peroxisom proliferator-activated Receptor-γ (PPAR-γ) und Cyclooxygenase 2.

 

Über einen weiteren möglichen Angriffspunkt berichtet eine Arbeitsgruppe um Dr. Wiebke Fenske von der Universität Leipzig im Fachjournal »EMBO Molecular Medicine«: das Enzym Phosphodiesterase 10A (PDE10A), das im Striatum, ein Bereich des Großhirns, und im Fettgewebe exprimiert wird (DOI: 10.15252/emmm.201506085). In Untersuchungen mit Mäusen ließen sich mittels selektiver Blockade des Enzyms durch den Inhibitor MP-10 die Thermogenese und der Energieverbrauch steigern, was zur Gewichtsreduktion bei übergewichtigen Tieren führte. Auch die Insulinsensitivität wurde verbessert. Zudem aktivierte die MP-10-Gabe bei humanen braunen Adipozyten die Expression von thermogenen Genen.

 

In Fettzellen wird eine ganze Reihe von PDE-Typen exprimiert. In präklinischen Studien konnte schon gezeigt werden, dass die chronische Blockade von PDE1, -3B, -4 und -5 zur Steigerung der Aktivität beziehungsweise Masse des braunen Fetts führt.

 

Diese Enzyme sind aber anders als PDE10A weit verbreitet und kommen in einer ganzen Reihe von Organen vor, weshalb der Einsatz von Inhibitoren als Adipositas-Therapeutika vermutlich durch unerwünschte Wirkungen eingeschränkt würde, heißt es in der Veröffentlichung. Von PDE4-Hemmern wie Roflumilast und Apremilast ist bekannt, dass sie das Gewicht reduzieren.

 

Es gibt viele Ansätze, die derzeit untersucht werden, doch bis die ersten Wirkstoffe auf den Markt kommen, die speziell die Aktivität von braunem Fett beeinflussen, ist noch viel Forschungsarbeit nötig. /

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