Pharmazeutische Zeitung online
CRISPR-Cas9-Technolgie

Eine Genschere für viele Erkrankungen

09.08.2017
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Von Sven Siebenand / Die CRISPR-Cas9-Methode bietet neue pharmazeutisch-medizinische Optionen. Deshalb ist die programmierbare Genschere auch für Apotheker höchst interessant. In der DPhG-Mitgliederzeitung »Pharmakon« informiert Professor Dr. Rolf Marschalek von der Universität Frankfurt am Main über mögliche Einsatzgebiete der neuen Technologie.

Denkbar ist es zum Beispiel, dass eines Tages virale Erkrankungen mithilfe dieser Art der Gentechnik therapiert werden. Menschen mit einem Defekt im CCR5-Gen können von HI-Viren nicht oder nur schlecht befallen werden. Dieses Wissen könnte zu einem Einsatz­gebiet für das CRISPR-Cas9-System führen. So überlegt man, HIV-Patienten T-Helferzellen zu entnehmen, das CCR5-Gen mit der neuen Technologie zu inaktivieren und die nun immunen Zellen zurück zu übertragen. Potenziell möglich wäre auch der Knockout essenzieller Wirtsfaktoren wie LEDGF/p75, um auf diese Weise die aktive Integration in das Genom der Wirtszelle zu verhindern.

 

Pharmakon - Zeitschrift der DPhG

Die Genschere CRISPR-Cas9 bildet den Themenschwerpunkt der aktuellen Ausgabe von »Pharmakon«, der Zeitschrift für Mitglieder der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Sie enthält neben dem hier vorgestellten Beitrag von Professor Dr. Rolf Marschalek unter anderem Artikel über das Verfahren ­CRISPR-Cas9, präklinische Anwendungen und rechtliche Aspekte. »Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der in mehreren Beiträgen aus unterschiedlichen Perspektiven aufbereitet wird. Ein kostenloses Abonnement ist in der DPhG-­Mitgliedschaft inbegriffen. Die Zeitschrift ist auch als Einzelbezug erhältlich. Weitere Informationen finden Interessierte auf pharmakon.info.

Auch die Inhibierung der viralen ­Replikation von Hepatitis-B- und Herpes-simplex-Viren sowie die Inaktivierung essenzieller Gene des humanen Papillomavirus werden in präklinischen Studien mit CRISPR-Cas9-Technologie bereits getestet.

Krebszellen tragen auf ihrer Oberfläche oft Liganden für den reprimierenden Checkpoint-Rezeptor PD-1 auf aktivierten T-Zellen. Dadurch wird der Tumor vom Immunsystem nicht attackiert. In den vergangenen Jahren kamen in der Onkologie die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren auf den Markt, etwa Pembrolizumab und Nivolumab. Sie sind Antikörper gegen den Rezeptor, sodass das Immunsystem weiter aktiv bleibt und gegen die Krebszellen vor­gehen kann. Mit CRISPR-Cas9 verfolgt man einen ähnlichen Ansatz: Dem ­Patienten könnten T-Zellen entnommen werden, ex vivo werden die Gene für die Checkpoint-Rezeptoren dann inaktiviert. Im Anschluss werden diese T-Zellen dem Patienten reinfundiert, was eine starke immunologische Reaktion gegen den Krebs auslösen soll.

 

Ferner arbeitet man bereits daran, bestimmte Erkrankungen durch gezielte Genkorrektur zu heilen. Ein Beispiel dafür ist die Sichelzellanämie, welche durch eine Punktmutation im β-Globin-Gen entsteht. Die Idee ist, den Patienten Blutstammzellen zu entnehmen, sie in Kultur zu halten und dann speziell angepasste CRISPR-Cas9-Moleküle hinzuzugeben. Die Folge: Die Genscheren lagern sich ­genau dort an, wo sich in der DNA die fehlerhafte Mutation befindet, die falschen Basen werden herausgeschnitten und durch die richtigen Bausteine ersetzt. Auch bei der Erkrankung cystische Fibrose testet man in der Präklinik, mithilfe von CRISPR-Cas9 eine Genkorrektur in Stammzellen vorzunehmen. Erfolgreich wurde zudem bereits ein Knockout des PCSK9-Gens bei Mäusen durchgeführt, um den Cholesterol-Spiegel zu senken.

 

Offene Fragen

 

Viele weitere Einsatzgebiete für die Genschere sind denkbar. Aber es gibt ebensoviele noch ungeklärte Fragen, die es laut Marschalek nach heutiger Kenntnislage zusammen mit ethischen Gründen verbieten, Versuche mit CRISPR-Cas9 ­bereits am Menschen durchzuführen ­(lesen Sie dazu Seite 34). Ein großes ­Problem stellen zum Beispiel Off-Target-Effekte dar, das heißt dass neben der Zielsequenz auch andere Stellen im ­Genom erkannt werden könnten, wodurch unter Umständen großer Schaden angerichtet werden kann. Trotzdem sind aber schon erste Pilotstudien am Menschen gestartet. /

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