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Palonosetron

Länger wirksam gegen Erbrechen

06.08.2013
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Von Brigitte M. Gensthaler, München / Dank moderner Anti­emetika müssen die meisten Patienten nach einer Chemotherapie nicht mehr erbrechen. Der 5-HT3-Rezeptor-Antagonist Palonosetron kann nicht nur akutes, sondern auch verzögertes Erbrechen und Übelkeit verhindern.

Zahlreiche Zytostatika, aber auch eine Radiotherapie können Übelkeit und Erbrechen auslösen. Internationale Fachgesellschaften ordnen die Chemotherapeutika nach ihrer emetogenen Potenz in hoch, moderat, gering und minimal emetogen ein. Mithilfe von 5-HT3- und Neurokinin(NK)-1-Rezeptor-Antagonisten sowie Glucocorticoiden kann Erbrechen heute meist gut beherrscht werden. Übelkeit sei aber noch ein großes Problem für viele Tumorpatienten, berichtete Dr. Hans-Peter Lipp, Chefapotheker am Universitätsklinikum Tübingen, bei einem von Riemser unterstützten Presseworkshop in München.

Definitionsgemäß unterscheidet man antizi­patorische, also bereits vor Therapiebeginn einsetzende Übelkeit und Erbrechen, akute Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach Chemotherapie eintreten, und verzö­gerte Übelkeit und Erbrechen, die später als 24 Stunden nach der Therapie beginnen und fünf Tage und länger anhalten können. Während das akute Geschehen vorwiegend von Serotonin (5-HT) gesteuert wird, ist Substanz P der hauptsächliche Trigger beim verzögerten Erbrechen. Die Effekte dieser beiden Transmitter werden von modernen Antiemetika blockiert.

 

Mit Palonosetron zur intravenösen Gabe kam 2005 der fünfte 5-HT3- Rezeptor-Antagonist zur Prophylaxe von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) in Deutschland auf den Markt. 2010 folgte die Einführung der oralen Arzneiform. »Anfangs war ich skeptisch, ob das neue Setron noch Vorteile bieten kann«, gab Lipp zu. Doch der Wirkstoff habe besondere pharmakokinetische und klinische Eigenschaften.

 

Hohe Bindungsaffinität

 

Palonosetron hat die längste Plasmahalbwertszeit der Setrone (siehe Tabelle) und eine sehr hohe Bindungsaffinität und -stärke am Rezeptor. Vermutlich löst der Wirkstoff eine Rezeptor-Internalisierung aus. Nach neuen Erkenntnissen beeinflusst er auch das Zusammenspiel, den sogenannten Cross-Talk von 5-HT3- und NK-1-Rezeptoren. Damit wirke er möglicherweise indirekt auf Substanz P und somit gegen verzögertes CINV, sagte der Apotheker. Tatsächlich hätten Studien gezeigt, dass der Arzneistoff akutes und vor allem verzögertes CINV besser verhindert als ältere Setrone wie Ondansetron, Dolasetron (inzwischen außer Handel) und Granisetron. Das galt auch für die Kombination mit Dexamethason.

 

In Studien mit Patienten mit moderat emetogener Chemotherapie war Palonosetron sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit dem Corticoid hoch wirksam. Lipp stellte eine neue doppelblinde randomisierte Phase-III-Studie vor, in der Palonosetron versus Granisetron (Tag 1), jeweils gefolgt von Aprepitant und Dexametason (ab Tag 2), bei Patienten mit soliden Tumoren unter hoch emetogener Chemotherapie geprüft wurde. Die Palono­setron-Kombination wirkte signifikant besser gegen verzögertes CINV.

 

Zudem erwies sich der Wirkstoff als relativ gut verträglich. Nach derzeitiger Datenlage sei die kardiovaskuläre Sicherheit bestätigt, sagte Lipp. Es gebe keine Anzeichen für eine Veränderung der QT-Zeit oder des Elektrokardiogramms.

Tabelle: Pharmakokinetische und -dynamische Daten der Setrone (nach Lipp)

Parameter Tropisetron Granisetron Ondansetron Palonosetron
empfohlene Dosierung 1 x 5 mg i.v. oder p.o. pro Tag 1 bis 3 x 10 bis 40 µg/kg i.v. oder 1 x 1 bis 2 mg p.o. pro Tag 1 bis 4 x 8 mg i.v. oder 1 bis 2 x 8 mg p.o. pro Tag 1 x 0,25 mg i.v. oder 1 x 0,5 mg p.o. pro Zyklus
Rezeptoraffinität (pKi) 8,79 8,91 8,19 10,06
Halbwertszeit (Stunden) circa 7 9 4 37
Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe (Prozent) 50 bis 66 60 60 90 bis 100
Metabolisierung über CYP 2D6 3A4 3A4, 1A2, 2D6 2D6, 3A4, 1A2

Leitlinien-Empfehlung

 

Palonosetron wird in den Antiemese-Leitlinien großer Fachgesellschaften wie ASCO (American Society of Clinical Oncology) und MASCC (Multi­national Association of Supportive Care in Cancer) inzwischen explizit empfohlen zur CINV-Prophylaxe bei moderat emetogener Chemotherapie. Das Antiemetikum wird am Tag 1 mit Dexamethason kombiniert, an den beiden Folgetagen wird nur das Corticoid gegeben.

 

Der Patient kann die Substanz auch peroral einnehmen. Allerdings beträgt die Einmaldosis dann 500 µg (statt 250 µg i.v.). Die perorale Gabe erfolgt eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie, bei intravenöser Applikation reicht eine halbe Stunde. /

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