Pharmazeutische Zeitung online
Asthmatherapie

Wo die Forschung hingeht

27.07.2007
Datenschutz bei der PZ

Asthmatherapie

Wo die Forschung hingeht

Von Carola Seifart

 

Patienten mit schwerem Asthma bronchiale können ihre Erkrankung auch mit modernen Medikamenten nicht immer ausreichend kontrollieren. Neue Therapeutika könnten ihnen, aber auch vielen Kindern helfen. Die Forscher konzentrieren sich auf die Blockade von Entzündungszellen und ihren Botenstoffen, eine unspezifische Entzündungshemmung und die Verbesserung der Hyposensibilisierung.

 

Asthma bronchiale ist eine häufige Erkrankung. Die Inzidenz ist in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen, sodass Asthma heute zu den Volkskrankheiten zählt. In Deutschland leiden etwa 4 bis 6 Prozent der Erwachsenen daran. Bei Jugendlichen ist die Rate etwa doppelt so hoch. Schätzungsweise sechs Millionen Menschen sollen in Deutschland betroffen sein. Etwa 6000 sterben jedes Jahr an den Folgen ihrer Erkrankung.

 

Für Asthmatiker spielt aber nicht nur die konkrete Bedrohung eine wichtige Rolle. Auch die Krankheitsfolgen sind für Patienten mit schwerem Asthma bronchiale sehr belastend. Dies gilt besonders für jugendliche Asthmatiker, die in ihrer Lebensqualität oft erheblich eingeschränkt sind. Für einige ist ein normales Leben nicht möglich. Daher besteht kein Zweifel: Erfolg versprechende Therapien sind notwendig und wichtig.

 

Die Einführung der inhalativen Glucocorticoide und der lang wirksamen &#9462-Sympathomimetika hat die Therapie und die Asthmakontrolle in den letzten Jahren erheblich verbessert (Titelbeitrag PZ 21/07). Beide Stoffgruppen bilden heute die Therapiebasis bei persistierendem Asthma bronchiale. Eine Kombinationstherapie ist häufig erfolgreich: Die große Mehrzahl der Asthmatiker erreicht damit eine gute oder zumindest ausreichende Kontrolle ihrer Erkrankung.

 

Ein Teil der Patienten mit schweren Asthma-Varianten benötigt jedoch zusätzliche Medikamente, um die Erkrankung in den Griff zu bekommen. Oftmals sind langfristig mittlere bis hohe Dosen oraler Glucocorticoide erforderlich. Und selbst damit können einige Patienten die Erkrankungsaktivität nicht ausreichend kontrollieren. Hier sind neue Therapiestrategien notwendig. Wünschenswert wären diese auch für Kinder und Jugendliche, bei denen Alternativen zu Glucocorticoiden die Therapie erleichtern könnten. Insbesondere, weil viele Eltern die Nebenwirkungen von Glucocorticoiden fürchten. Daher bemühen sich Forscher schon seit Jahren, neue Therapeutika und Therapiemethoden zu entwickeln.

 

Entzündung im Fokus

 

Nach heutiger Auffassung liegt dem Asthma bronchiale ursächlich eine chronische Entzündung der Atemwege zugrunde, die auch für die Symptome verantwortlich gemacht wird. Akute Episoden oder Exazerbationen sind zwar durch verschiedene Auslöser wie Allergene, Anstrengung oder Infektionen bedingt. Der Charakter der Inflammationsreaktion ist jedoch unabhängig vom Auslöser weitgehend identisch. Bei dieser Reaktion spielen insbesondere T-Zellen, Mastzellen und eosinophile Granulozyten eine wichtige Rolle.

 

Neue pharmakologische Strategien fokussieren daher diese Zellen und ihre Botenstoffe. Unabhängig von den spezifischen Zelltyp-gebundenen Interventionen haben die Erkenntnisse über die chronisch inflammatorischen Veränderungen der Atemwege schon seit Längerem zu einer Konzentration der pharmakologischen Forschungen auf nicht erkrankungsspezifische, antiinflammatorische Therapiestrategien geführt. Vereinfacht lassen sich die aktuellen Therapieansätze zwei Kategorien zuordnen:

 

direkte Antagonisierung der beteiligten Zellen, deren Stoffwechselwege oder Botenstoffe und

Interventionen, die unabhängig von einer zellulären Zugehörigkeit gegen allgemein entzündliche Reaktionswege gerichtet sind.

 

Direkte Therapiestrategien

 

Im Zentrum der direkten Therapiestrategien stehen immunologische Zellen, die an der Auslösung oder Aufrechterhaltung der asthmatischen Atemwegsentzündung essenziell mitwirken: T-Lymphozyten (oder kurz T-Zellen), Mastzellen und eosinophile Granulozyten.

 

T-Lymphozyten spielen in der Entzündungsreaktion des Asthma bronchiale eine entscheidende Rolle. Sie sind zentrales Bindeglied zwischen spezifischer und unspezifischer Immunantwort und wesentlich an der Allergenerkennung und Regulation des Entzündungsablaufs beteiligt. Stark vereinfacht gesagt, entscheiden die T-Zellen, ob ein Antigen zum Allergen wird und ob eine allergische oder nicht-allergische Entzündungsreaktion induziert wird.

 

Die unterschiedlichen Reaktionsmöglichkeiten werden überwiegend über die Untergruppen von T-Zellen gesteuert. Die dafür relevante Population sind die T-Helferzellen (TH-Zellen oder CD4-Helferzellen), die über ihre Botenstoffe entweder eine entzündliche Immunantwort auslösen oder bremsen. Subtypen dieser Zellen steuern die unterschiedlichen Immunantworten. TH1-Zellen sind üblicherweise an den klassischen Entzündungsreaktionen beteiligt, während TH2-Zellen eher allergische Reaktionen bedingen, indem sie die IgE-Produktion stimulieren.

 

Bei Asthmatikern ist das Gleichgewicht zwischen regulatorischen T-Zellen, TH1- und TH2-Zellen gestört. Die Balance ist zu einem Überwiegen der TH2-Zellen und somit zu einer überwiegend allergischen immunologischen Reaktionslage verschoben. Ein austariertes Gleichgewicht der T-Zell-Subpopulationen oder gar Verschieben hin zu einem Überwiegen von TH1-Zellen stellt daher einen sinnvollen Therapieansatz dar.

 

Die Differenzierung der T-Zellen wird durch vielfältige Faktoren bestimmt, wobei insbesondere zelluläre Botenstoffe (Mediatoren) eine wichtige Rolle spielen. In Anwesenheit von Interleukin 12 (IL-12) und Interferon-&#947 (IFN-&#947) differenzieren naive T-Zellen zu TH1-, in Anwesenheit von IL-4 zu TH2-Zellen.

 

So einfach es auf den ersten Blick erscheint: Die simple Applikation eines dieser Botenstoffe bei Asthmapatienten war bisher erfolglos oder mit starken Nebenwirkungen behaftet. Beispielsweise beeinflusst die Gabe von IFN-&#947 die Symptome nicht, ruft aber eine Anhäufung von Lymphozyten in den Atemwegen hervor (1, 2). Eine Therapie mit IL-5-Antikörpern oder mit inhalierbaren löslichen IL-4-Rezeptoren führt nur zu limitierten Effekten (3, 4).

 

Aktuell überwiegt das Interesse an einer Blockade von IL-13 (5, 6) und von Tumornekrosefaktor-&#945 (TNF-&#945). Bisher sind ein löslicher TNF-&#945-Rezeptor (Etanercept) und ein TNF-&#945-Antikörper (Infliximab) zum Einsatz gekommen. Beide haben eine gewisse Effizienz bei schwerem Asthma (7, 8). Auch antiinflammatorische Botenstoffe wie IL-10 hatten positive Effekte im Tiermodell, sind aber beim Menschen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden (4).

 

Die überschießende TH2-Antwort hängt möglicherweise mit einem Defekt in der Funktion der regulatorischen T-Zellen zusammen. Dort scheint eine modifizierte spezifische Immuntherapie regulierend eingreifen zu können (9).

 

Die T-Zell-Aktivierung hemmen

 

Ein anderer Weg, in die Pathogenese des Asthmas einzugreifen und einem Asthmaanfall vorzubeugen, besteht darin, die Aktivierung der T-Zellen zu unterdrücken. Damit CD4-Helferzellen überhaupt aktiviert werden können, muss zunächst ein exogenes Antigen über andere immunologische Zellen präsentiert werden. Dazu ist ein proteolytischer Abbau der invarianten Kette (CD74) des bindenden Antikörpers zu einem etwa 3 kD großen Peptid (CLIP) notwendig, das die Bindung und Verarbeitung der Antigene ermöglicht. Für diesen Vorgang benötigen die Zellen Aspartat-Proteasen (Cathepsin D) oder Cystein-Proteasen (Cathepsin B, S und L).

 

Tatsächlich reduziert die selektive Inhibition von Cathepsin S im Tiermodell das IgE und vermindert die Entzündung durch eosinophile Granulozyten in den Atemwegen (10). Bisher liegen noch keine Daten zur klinischen Anwendung vor.

 

Ein ganz anderer Weg, die Aktivität von T-Zellen zu blockieren, führt über einen endogenen Inhibitor. Sind T-Zellen einmal aktiviert, findet sich auf ihrer Oberfläche ein Molekül, das die Aktivierung anderer T-Zellen verhindert: CTLA4. Tatsächlich beeinflusst die Gabe eines löslichen Fusionsproteins CTLA4-Ig (Abatacept) im Tiermodell ein allergisches Asthma positiv. Die Atemwegsüberempfindlichkeit, die Entzündung durch eosinophile Granulozyten und die IgE-Spiegel nahmen ab (11, 12). Seit Juni ist Abatacept in Deutschland für Patienten mit mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), denen die bisher verfügbaren Medikamente nicht ausreichend helfen, im Handel. Klinische Untersuchungen zum Asthma bronchiale sind noch nicht abgeschlossen.

 

TLR-Liganden groß im Kommen

 

Seit der Entdeckung des »Toll-Gens«, für die der Medizin-Nobelpreis 1995 nach Deutschland ging, wird immer klarer, welche zentrale immunologische Bedeutung die sogenannten toll-ähnlichen Rezeptoren (toll-like-receptor, TLR) haben. Bekannt sind bislang zehn Rezeptoren, die an der angeborenen Immunabwehr beteiligt sind. Sie binden virale oder bakterielle Proteine oder Nukleinsäuren und leiten dann eine immunologische Abwehrreaktion ein. Diese Funktion kann man auch in der Asthmatherapie nutzen.

 

Kleine Abschnitte in der DNA, sogenannte nicht-methylierte CpG-Oligodesoxynukleotide (ODN-Sequenzen), spielen bei starken Immunreaktionen eine Rolle. Sie sind wesentlich häufiger in mikrobieller als in humaner DNA anzutreffen und induzieren über TLR-9 eine TH1-gewichtete Immunantwort (13, 14). Moleküle, die TLR-9 erkennt, werden als TLR-9-Liganden (TLR-9L) bezeichnet.

 

Im Tiermodell führte eine Immuntherapie mit TLR-9L zu einem Rückgang der Entzündungsmarker, einer Freisetzung von antientzündlichen Botenstoffen (IL-10) (15) und zur Blockade der Sofort- und der verzögerten Reaktion auf Allergenexposition (16, 17, 18). Die Anzahl der eosinophilen Granulozyten und die IgE-Produktion nahmen ab (19). Zudem werden die zellbiologischen Veränderungen der Atemwege (Airway remodeling), die mit einem Verlust von Lungenfunktion assoziiert sind, unterdrückt (15, 20, 21).

 

Nach ersten Hinweisen sind TLR-9L ähnlich effektiv wie Glucocorticoide (22), wobei inhalative Applikationsformen und Vakzinationstrategien bereits in Erprobung sind (23, 24, 25). Vorläufige Daten aus Phase-I- und -II-Studien sprechen für eine gute Verträglichkeit (26). Einige Wissenschaftler prognostizieren, dass TLR-Liganden die Therapie des Asthma bronchiale möglicherweise revolutionieren könnten (27).

 

Kein Asthma ohne Mastzellen

 

Die chronische Entzündung der Atemwege beim Asthmatiker wird überwiegend durch einen Zelltyp dominiert: den eosinophilen Granulozyten. Die Unterdrückung der eosinophilen Entzündung durch Blockade dieser Zellen scheint ein weiterer interessanter Weg zu sein, frühzeitig in die Pathogenese einzugreifen. Dies kann entweder indirekt über die Beeinflussung anderer Zellen oder durch eine direkte Zytokin-Blockade erfolgen. Beide Ansätze werden verfolgt, bisher jedoch ohne durchgreifenden Erfolg (28-32).

 

Die Bedeutung von Mastzellen für das Asthma bronchiale wurde schon früh erkannt. Sie werden durch IgE aktiviert und setzen dann verschiedene Botenstoffe wie Histamin und Leukotriene frei, die überwiegend für die allergische Sofortreaktion verantwortlich sind. Ein Schlüsselregulator für das Überleben der Mastzellen ist der sogenannte Stammzellfaktor (stemm-cell factor, SCF). Er ist ein Ligand des c-kit-Rezeptors auf Mastzellen (33). Eine Blockade des SCF oder des c-kit-Rezeptors (zum Beispiel durch Imatinib) zeigte im Tiermodell eine gute Wirksamkeit beim Asthma. Noch liegen allerdings keine klinischen Daten vor.

 

Die Aktivierung der Mastzellen wird auch durch Inhibitoren der spleen tyrosine kinase (SYK) gehemmt (34). Ein SYK-antisense-Inhibitor war effektiv im Tiermodell (35). Wird der Inhibitor R112 nasal beim Menschen verwendet, bessert sich dessen Heuschnupfen (36). Er birgt jedoch wie alle Kinaseinhibitoren ein hohes Risiko für Nebenwirkungen, sodass man versucht, inhalative Applikationsformen zu entwickeln.

 

Bei der Aktivierung von Mastzellen wird neben Histamin auch die Serinprotease Tryptase freigesetzt. Sie spielt zellbiologisch eine wichtige Rolle bei den Asthma-bedingten Veränderungen der Atemwege, zum Beispiel dem Airway remodeling (37, 38). Tryptase-Inhibitoren (APC-366, AMG-126737, MOL-6131) wurden erfolgreich im Tiermodell getestet (39, 40, 41). APC-366 verminderte bei Patienten mit allergischem Asthma die Spätreaktion und den FEV1-Abfall nach Allergenexposition.

 

Die Tryptase-abhängigen Veränderungen der Atemwege werden durch den PAR2-Rezeptor (protease activated receptor 2) vermittelt (42, 43). Bei allergischen Mäusen, denen zusätzlich das Gen für diesen Rezeptor fehlt (PAR2-Knock-out-Mäuse), bewirkt eine Allergenexposition nur eine minimale Einwanderung eosinophiler Granulozyten in die Atemwege im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Dagegen zeigten Mäuse, die PAR2 überexprimieren, eine deutlich erhöhte Anzahl von eosinophilen Granulozyten (44). Daher besteht die berechtigte Hoffnung, dass sich ein PAR2-Rezeptorantagonist als wirksam erweisen könnte.

 

Ein anderer Ansatz zur besseren Kontrolle der Mastzellen und deren Aktivität ist die Hemmung der IgE-Produktion oder die Reduktion von zirkulierendem IgE. Diese Strategie steht schon seit vielen Jahren im Zentrum pharmakologischer Forschung. Dabei wurden mehrere Ansätze erprobt, zum Beispiel die Blockade der IgE produzierenden Zellen, der B-Zellen, ihrer Ausreifung oder Aktivierung (Il-4, IL-13) und Interventionen am IgE-Molekül selbst.

 

IgE interagiert mit verschiedenen Rezeptoren auf Mastzellen und anderen immunologischen Zellen. Der wichtigste ist der hoch affine IgE-Rezeptor (FceRI), der dem Oberflächenmolekül CD23 entspricht. Er kann daher durch einen anti-CD23-Antikörper (Lumiliximab) blockiert werden. Die Therapie wird gut vertragen und senkt bei Patienten mit leichtem Asthma tatsächlich die IgE-Konzentrationen (45, 46). Bisher steht jedoch der Nachweis klinischer Wirksamkeit noch aus. Nicht so für Omalizumab, einen rekombinanten IgE-Antikörper, der bei schwerem refraktären Asthma zugelassen ist und für die Therapie des schweren persistierenden allergischen Asthmas in die aktuellen Leitlinien aufgenommen wurde. Mehrere placebokontrollierte Studien und die Zulassungsstudie (Innovate) zeigen gute Wirksamkeit und Effizienz bei schwerem allergischen Asthma (47, 48).

 

Agonisten zum Adenosin

 

Adenosin ist schon lange als zellulärer Botenstoff beim Asthma bronchiale bekannt. Einige Adenosin-Rezeptoren können nach Aktivierung eine Muskelkontraktion und somit eine Atemwegsenge auslösen. Der Adenosinrezeptor 3 (A3) vermittelt vermutlich einen Teil der antientzündlichen Aktivität von Theophyllin, wobei über diesen Rezeptortyp pro- und antiinflammatorische Reaktionen getriggert werden (49).

 

Zur möglichen therapeutischen Verwendung stehen selektive Rezeptorliganden für den A1-, A2A- und A2B-Rezeptor bereit (50). EPI-2010, ein A1-selektives antisense-Nukleotid, wurde bereits als inhalatives Präparat in einer Phase-II-Studie angewendet (51), ausreichende klinische Daten fehlen jedoch. Ein selektiver A2A-Rezeptoragonist, CGS-21680, wirkt im Tierexperiment ähnlich antiinflammatorisch wie Budenosid (52). GW-328267, ein inhalierbarer A2A-Rezeptoragonist, ist in klinischer Erprobung.

 

Zudem kann man in die Stoffwechselwege der Prostaglandine, Prostacycline und Thromboxane eingreifen. So befindet sich eine Reihe von Prostanoiden in verschiedenen Entwicklungsstufen als Asthmatherapeutika (53). Unselektive Thromboxanrezeptor-Antagonisten und Synthase-Inhibitoren sind in einigen Ländern zugelassen, haben aber die Erwartungen hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht erfüllt.

 

Indirekte Therapieansätze

 

Inhalative Glucocorticoide bilden aktuell die Basistherapie des Asthma bronchiale. Sie zählen, wie die Hemmung von Transkriptionsfaktoren, zu den indirekten Therapieansätzen, da sie in allgemein entzündliche Prozesse eingreifen.

 

Glucocorticoide sind stark entzündungshemmend, bei inhalativer Applikation gut verträglich und relativ nebenwirkungsarm. Benötigt ein Asthmatiker jedoch höhere Dosen, »erkauft« er sich damit auch ein erhöhtes Nebenwirkungspotenzial. Daher gibt es Bestrebungen, Glucocorticoide selektiver und besser verträglich zu machen.

 

Erste Erfolge gibt es schon: Seit Januar 2005 ist das neue inhalative Glucocorticoid Ciclesonid zugelassen. Es wird als Prodrug inhaliert und erst in der Lunge zur aktiven Form metabolisiert. Das Prodrug hat nur eine sehr geringe Bindungsaffinität zu Glucocorticoidrezeptoren. Nicht so sein aktiver Metabolit Desisobutyryl-Ciclesonid, der eine 100-fach höhere Affinität zum Rezeptor aufweist. Systemische Nebenwirkungen lassen sich so reduzieren.

 

Dissoziative Steroide

 

Ein anderer Ansatz zu besser verträglichen Glucocorticoiden besteht darin, die antiinflammatorischen von den endokrinen Wirkkomponenten zu trennen (dissoziative Glucocorticoide). Dies ist zumindest theoretisch möglich, da die beiden Effekte über zwei molekulare Mechanismen vermittelt werden, für die jeweils unterschiedliche Glucocorticoidrezeptor-Konfigurationen notwendig sind.

 

Die antiinflammatorischen Effekte beruhen überwiegend auf einer Inhibition von Transkriptionsfaktoren, die wiederum über eine Hemmung der Histon-Acetylierung zustande kommt (»transrepression«). Die Erbsubstanz, die an sich viel zu lang ist, um im Zellkern Platz zu finden, ist auf Histone »aufgewickelt«, um sie auf möglichst kleinem Raum unterzubringen. In diesem Zustand können jedoch keine Informationen von der DNA abgelesen werden. Zunächst ist daher die Acetylierung der im Zellkern befindlichen Histone notwendig, um die Erbsubstanz zu entfalten. Dann erst können genetische Informationen in Proteine umgeschrieben werden. Mit anderen Worten: Wird die Histon-Acetylierung blockiert oder durch Deacetylasen rückgängig gemacht, können diese Bereiche der DNA nicht abgelesen und damit auch nicht aktiviert werden. Somit unterbleibt die Produktion von entzündungsaktivierenden oder -unterhaltenden Faktoren.

 

Der zweite Mechanismus, über den Glucocorticoide wirken können, besteht in der direkten Bindung des Glucocorticoidrezeptors (GR) an die DNA selbst (genomische Wirkweise; »transactivation«). Im Gegensatz zum erstgenannten Mechanismus resultieren aus der DNA-Bindung die bekannten systemischen Nebenwirkungen der Glucocorticoide. Eine Trennung beider Wirkkomponenten könnte somit auch unerwünschte von erwünschten Wirkungen trennen. Es besteht die begründete Hoffnung, dass einige neu entwickelte Glucocorticoide einen stärkeren nicht-genomischen Effekt und daher tatsächlich weniger Nebenwirkungen haben (54, 55).

 

Solche »dissoziierten« Glucocorticoide wie RU24858 oder RU40066 sind in der Erprobung (54). Aktivatoren der Glucocorticoidrezeptoren, die nicht-steroidal aufgebaut sind und somit eine gute Trennung der beiden Wirkkomponenten über die Rezeptorkonfiguration möglich machen, zum Beispiel AL 438, sind ebenfalls in der klinischen Erprobung (56).

 

Eine weitere Möglichkeit besteht im Einsatz von Aktivatoren der Histondeacetylase 2 (HDAC2). Histondeacetylasen sind die Gegenspieler der Histon-Acetylierung, die für die Aktivierung der Gene notwendig ist. Die HDAC schalten daher über einen nicht-genetischen Weg die Aktivierung der DNA aus. So werden die antiinflammatorischen Wirkungen der Glucocorticoide unter anderem über die Histondeacetylasen vermittelt. Daher ist der Einsatz von Enzymaktivatoren theoretisch vielversprechend. Ob HDAC2-Aktivatoren tatsächlich selbst eine antiinflammatorische Kapazität aufweisen oder die der Glucocorticoide verstärken, muss noch überprüft werden.

 

Transkriptionsfaktoren hemmen

 

Transkriptionsfaktoren sind zelluläre Moleküle, die für die Umschreibung der genetischen Information unerlässlich sind. Sie spielen daher auch bei der Expression entzündlicher Botenstoffe eine entscheidende Rolle.

 

Die Blockade von Transkriptionsfaktoren ist ein mögliches therapeutisches Konzept zur Kontrolle der chronischen Atemwegsentzündung. Beispielsweise wird der Transkriptionsfaktor NF-&#954B (nuclear factor-&#954B) bei Asthmatikern in den Atemwegen verstärkt exprimiert und aktiviert viele inflammatorische Gene, die bei der Erkrankung üblicherweise nachzuweisen sind (55). Ein Kinase-Inhibitor, der ein Schlüsselenzym (IKK2 = inhibitor of NF-&#954B Kinase) blockiert, reduzierte in präklinischen Tests erfolgreich die NF-&#954B abhängige Atemwegsentzündung (57). Für MAPK-Inhibitoren (MAPK: p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase) gilt hinsichtlich der Wirksamkeit Vergleichbares wie für NF-&#954B.

 

Neuerdings gewinnen die Insulinsensitizer oder Thiazolidindione wie Pioglitazon oder Rosiglitazon auch beim Asthma bronchiale an Bedeutung. Die für Diabetes mellitus zugelassenen Medikamente sind Liganden des PPAR&#947-Rezeptors (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Peroxisomen sind intrazelluläre Organellen, die eine metabolische Funktion im Fettstoffwechsel haben. Eine PPAR&#947-Rezeptorbindung aktiviert Peroxisomen. Bisher kannte man nur die Bedeutung der Liganden für den Fett- und Zuckerstoffwechsel. Der Rezeptor gehört jedoch zu der gleichen Hormonrezeptorfamilie wie Vitamin-D- und Glucocorticoidrezeptoren.

 

PPAR&#947 bremst über Interaktionen mit der DNA (transactivation) oder Transkriptionsfaktoren (transrepression) ähnlich wie Glucocorticoide die Entzündungs- und Immunantwort (58). Eine Liganden-Bindung sorgt dafür, dass proentzündliche Gene weniger stark aktiviert werden.

 

In verschiedenen Tiermodellen einschließlich Asthma-Modellen zeigten PPAR&#947-Liganden ein breites antientzündliches Wirkspektrum (58). Allerdings haben sie ebenso wie andere Transkriptionsfaktor-Inhibitoren ein erhebliches Nebenwirkungsspektrum. Daher wurden selektive PPAR&#947-Agonisten entwickelt, beispielsweise nTZDpa und FK614 (59, 60). Offen ist allerdings, ob diese Stoffe auch klinisch beim Asthma bronchiale wirksam sein werden.

 

Spezifische Immuntherapie

 

T-Zellen spielen im Konzert der verschiedenen immunologischen Reaktionen eine zentrale regulatorische Rolle. Die periphere T-Zell-Toleranz ist der entscheidende immunologische Mechanismus einer gesunden Immunreaktion gegen Eigen- und nicht-infektiöse Fremdantigene. Mit anderen Worten: Die periphere T-Zell-Toleranz sorgt dafür, dass das Immunsystem bei ungefährlichen Fremdstoffen nicht reagiert.

 

Heute weiß man, dass dieser Toleranz eine fein austarierte Balance zwischen regulatorischen T-Zellen, TH1- und TH2-Zellen zugrunde liegt. Insbesondere die regulatorischen T-Zellen scheinen hier im Mittelpunkt zu stehen. Sie unterdrücken direkt oder indirekt die Effektorzellen der allergischen Entzündungsreaktion wie Mastzellen, eosinophile oder basophile Granulozyten. Auf diesem Wege sorgen sie dafür, dass im Immunsystem kein allergischer Reaktionstyp vorherrscht.

 

Bei Allergikern überwiegen die TH2-Zellen und regulatorische T-Zellen sind vermindert. Eine Möglichkeit, das verschobene Gleichgewicht wieder zugunsten der regulatorischen T-Zellen und der TH1-Zellen zu korrigieren, ist die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung). Durch die Injektion eines Allergens unter die Haut wirkt dieses wie eine fremde Substanz (Antigen), die eine normale »nicht-allergische« Antwort des Immunsystems auslöst. Durch ein solches »Umprogrammieren« der Immunreaktion mit Überwiegen der TH1-Zellen soll bei späterem Kontakt mit dem Allergen eine allergische Reaktion unterdrückt werden. Die Methode ist bedingt erfolgreich, aber durch einige Faktoren limitiert:

 

Die verwendeten Allergenextrakte sind schwierig zu standardisieren.

Schwere Nebenwirkungen durch IgE-Reaktivität der Vakzine sind möglich.

Aus diesen beiden Gründen können therapeutische Dosen häufig nicht eingesetzt werden.

Es wurden neue IgE-Spezifitäten gegen bekannte Allergene nachgewiesen (61, 62).

 

Neue Entwicklungen richten sich auf den Einsatz präventiver Vakzinen, beispielsweise Bakterienkomponenten oder nicht-methylierte CpG-Oligodesoxynukleotid-Sequenzen (CpG-ODN), die regulatorische T-Zellen und eine TH1-Antwort induzieren und damit eine TH2-Antwort inhibieren. Zudem sucht man nach besseren Adjuvantien und zu applizierenden Allergenen. Dafür werden modifizierte rekombinante Proteine, Peptide, Allergenfragmente oder Hybrid-Allergene getestet (63).

 

Als rekombinante Allergene werden genetische (Deletionen, verschiedene Mutationen, Allergenchimären) oder chemische Modifikationen verwendet. So will man erreichen, dass das Allergen das Immunsystem stark stimuliert, ohne selbst allergische Reaktionen (geringe IgE-Reaktivität) hervorzurufen. Solche »Hypoallergene« reduzieren mögliche Nebenwirkungen und erlauben eine Dosissteigerung.

 

Chemisch modifiziert sind beispielsweise oligomerisierte Allergene. Dadurch verlieren sie teilweise ihre B-Zellepitope und haben daher eine deutlich reduzierte IgE-Bindungs-Aktivität. Diese Präparationen werden nachweislich deutlich besser vertragen; es sind weniger Injektionen notwendig und man kann höhere Antigendosen spritzen (64, 65). Ein anderes Beispiel ist die Konjugation des Allergens mit synthetischen nicht-methylierten CpG-ODN-Sequenzen (TLR-9-Liganden). Solche Zubereitungen waren in klinischen Tests bei hoher Wirksamkeit sehr gut verträglich (66, 67).

 

Keine Frage also: In den nächsten Jahren sind viele Innovationen in der Therapie des Asthma bronchiale zu erwarten. Welche Strategie letztlich erfolgreich sein wird, bleibt abzuwarten. Möglicherweise erweisen sich Angriffe an den toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) tatsächlich als so erfolgreich wie von einigen Wissenschaftlern postuliert. Eine weitere Verbesserung der Hyposensibilisierung ist wünschenswert, da dies noch immer die einzige kausale Therapie ist. Tiefgreifende Interventionen, die eine grundlegende Manipulation des Immunsystems ermöglichen und auch klinisch umsetzbar sind, werden wohl noch länger Zukunftsmusik bleiben. /

Literatur

... bei der Verfasserin.

Die Autorin

Carola Seifart studierte Medizin und fertigte ihre Dissertation am Zentrum für Innere Medizin des Universitätsklinikums der Philipps-Universität Marburg an. Nach der Promotion 1997 arbeitete sie in Marburg als Teilprojektleiterin der klinischen Forschergruppe zur Erforschung zellulärer Reaktionsmechanismen chronischer Atemwegserkrankungen, absolvierte Forschungsaufenthalte an der Pennsylvania State University, USA, und am Netherlands Cancer Institut, Amsterdam. Dr. Seifart ist Fachärztin für Innere Medizin sowie für Lungen- und Bronchialheilkunde. Seit 2001 arbeitet sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie, des Universitätsklinikums Marburg und absolvierte zudem ein Aufbaustudium Health Care Management. Dr. Seifart erhielt mehrfach Stipendien und Preise für ihre Arbeiten. 

 

Anschrift der Verfasserin:

Privatdozentin Dr. Carola Seifart

Universität Gießen und Marburg, Standort Marburg

Zentrum für Innere Medizin, SP Pneumologie

zwiebel(at)mailer.uni-marburg.de

Links zum Titelbeitrag

 

Mehr von Avoxa