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Kleinzelliges Lungenkarzinom

Neues Target

25.07.2018
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Von Brigitte M. Gensthaler, München / Lungenkrebs ist nicht gleich Lungenkrebs. Während es beim nicht kleinzelligen Tumor deutliche Fortschritte mit zielgerichteten Therapeutika gibt, steht bei der kleinzelligen Form die Chemotherapie noch an erster Stelle. Das könnte sich mit der Entdeckung des DLL-3-Proteins als Marker ändern.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eher selten. Rund 15 Prozent der Lungentumoren entfallen auf diese Form, die zu den neuroendokrinen Tumoren gehört. Das SCLC wächst schnell und aggressiv und metastasiert früh. Ist der Tumor auf eine Lungenhälfte beschränkt (mit oder ohne Metastasen in lokalen Lymphknoten), sprechen Ärzte von einer limited Disease. Bei größerer Ausdehnung handelt es sich um eine extended Disease (ED). Zwei Drittel der Patienten befinden sich bei der Diagnose schon im fortgeschrittenen Stadium. Ihre Prognose ist schlecht.

 

Chemotherapie als Basis

 

In allen Stadien gilt eine Chemotherapie mit Platin-Derivaten und Etoposid als erste Option. Im limitierten Stadium werden Chemo- und lokale Strahlentherapie kombiniert. Mitunter ist der Tumor auch operabel. Im ED-Stadium ist eine Bestrahlung in der Regel nicht mehr möglich.

Initial spricht das SCLC meist gut auf die Chemotherapie an: 60 bis 70 Prozent der Patienten profitieren davon, leider meist nur kurz. Je nach Zeit bis zum Progress wird auf Topotecan gewechselt oder nochmals die erste Chemotherapie eingesetzt. Bei ED-Patienten, bei denen der Tumor innerhalb von drei Monaten nach Ende der Chemotherapie weiterwächst, gibt es keine allgemeinen Therapie­empfehlungen. Dies gilt auch für die Drittlinientherapie. Median überleben die Patienten vier bis fünf Monate.

 

Mit dem Delta-like-Protein 3 (DLL3-Protein) wurde ein neues Target entdeckt, berichtete Professor Dr. Christian Schumann vom Klinikverbund Kempten-Oberallgäu bei einem Fachpresse-Workshop in München. DLL-3 ist ein Marker der neuroendokrinen Differenzierung und spezifisch für verschiedene neuroendokrine Tumoren. Beim SCLC sei er zufällig entdeckt worden.

 

Das Protein inhibiert den NOTCH-Signalweg, der während der Lungenentwicklung die Differenzierung zu neuroendokrinen und epithelialen Zellen steuert. Möglicherweise hemmt eine Überexpression von DLL-3 bei ­Tumoren den Signalweg und fördert so das Zellwachstum. »Mehr als 85 Prozent der SCLC exprimieren das Protein«, sagte der Onkologe.

 

Antikörper-Wirkstoff- Konjugat

 

Hier setzt das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Rova-T (Rovalpituzumab-Tesirin) an. Der Antikörper bindet an DLL3 auf der Oberfläche von Tumorzellen und bringt den toxischen Arzneistoff in die Zelle. Da normale Zellen kein DLL3 exprimieren, sind die Schäden hier begrenzt. Eine Phase-I-Studie zeigte bereits die antitumorale Aktivität von Rova-T bei Patienten mit rezidivierendem SCLC und hoher DLL3-­Expression.

 

Schumann stellte die Ergebnisse der offenen einarmigen Phase-II-Studie TRINITY vor. 339 stark vorbehandelte Patienten mit DLL-3-exprimierendem SCLC erhielten 0,3 mg/kg Rova-T intravenös an Tag 1 eines sechswöchigen Zyklus für zwei Zyklen. Gemäß einer aktuellen Auswertung, die kürzlich beim Treffen der US-amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO vorgestellt wurde, liege die Gesamtansprechrate bei 18 Prozent und das Gesamtüberleben bei 5,6 Monaten, berichtete der Arzt (DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl. 8507). Patienten mit hoher DLL-3-­Expression schnitten leicht besser ab. Unter der Therapie traten – neben ­Fatigue und Thrombozytopenie – auch Nebenwirkungen wie Photosensitivität, Pleuraerguss und periphere Ödeme auf.

 

Trotz der mäßigen Ergebnisse wertete der Onkologe den Arzneistoff als »ganz neuen additiven Ansatz« und plädierte für einen frühzeitigeren Einsatz, zum Beispiel in der Erstlinien- oder der Erhaltungstherapie. »Hier liegt vermutlich das Potenzial der neuen Wirkstoffgruppe.« /

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