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Klimakterium

Hormontherapie unter der Lupe

21.07.2014
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Von Claus Lattrich / Viele Frauen in der Peri- und Postmenopause bekommen eine Hormontherapie. Die Indikation wird heute deutlich zurückhaltender gestellt als noch vor einigen Jahren. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist zu Beginn und während der Therapie notwendig.

Das mittlere Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Menopause (letzte Regelblutung) beträgt 51 Jahre. 95 Prozent der Frauen haben ihre Menopause zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr. Etwa ein Drittel von ihnen hat gar keine Beschwerden, ein Drittel berichtet über akzeptable Probleme. Bei einem weiteren Drittel der Frauen sind die Symptome so stark, dass ihre Lebensqualität darunter leidet. Wechseljahrsbeschwerden können fünf bis zehn Jahre lang anhalten.

 

Zahlreiche Kohorten- und Querschnittsstudien wurden zur genaueren Beschreibung von Beschwerden in den Wechseljahren durchgeführt (1–7). Im Klimakterium leiden Frauen häufig ­unter vasomotorischen Beschwerden (Hitzewallungen) und vaginaler Trockenheit. Diese Symptome wurden in Studien regelmäßig in dieser Lebensphase gefunden und können die ­Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Andere Beschwerden wie Schlafstörungen, Schmerzen, Harnwegsbeschwerden, sexuelle Probleme und Stimmungsänderungen werden weniger konsistent berichtet.

 

Die Symptome werden durch den Abfall des Estrogenspiegels ausgelöst. Der genaue Pathomechanismus ist ­jedoch bis heute nicht geklärt. Auch ­ die Progesteronspiegel fallen in der Menopause.

 

Anerkannte Indikationen

 

Es gab und gibt zwei Strategien bei der Verordnung einer HT:

 

  • Therapie von menopausalen Beschwerden und
  • Prävention anderer Erkrankungen.

 

Während der therapeutische Ansatz bei einigen Indikationen durch die aktuelle Leitlinie (9) gedeckt ist, wird der präventive Einsatz heute kritisch gesehen.

 

Die Gabe von Estrogenen (ET) oder Estrogen-Gestagen-Kombinationen (EPT) kann die Häufigkeit von Hitzewallungen deutlich vermindern oder zur völligen Beschwerdefreiheit führen. Verschiedene Präparate und Applika­tionsformen stehen zur Verfügung. Hitzewallungen erfordern eine systemische Hormongabe (peroral oder transdermal). Leidet die Frau »nur« an einer vaginalen Atrophie, ist eine lokale Applikation von Estrogenen erfolgreich. Auch bei rezidivierenden Harnwegsinfekten ist die vaginale ET wirksam, das relative Risiko wird um 36 bis 75 Prozent gesenkt (8).

Insgesamt ist bei Frauen nach der Menopause durch die vaginale Atrophie eine bakterielle Infektion wahrscheinlicher als eine Pilzinfektion. Diese tritt eher bei hoch physiologischen Estrogenspiegeln wie in der Schwangerschaft auf. Eine lokale HT sollte daher so dosiert werden, dass die Atrophie behandelt ist und keine Candidose durch Überdosierung begünstigt wird.

 

Für das Auftreten einer Harninkontinenz als Belastungsinkontinenz oder in Form der überaktiven Blase gibt es vielfältige Ursachen. Gemäß einer Metaanalyse von 2003 kann eine ET eine Harninkontinenz lindern; dies betraf insbesondere die überaktive Blase. Zwei große randomisierte Studien (HERS: The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; WHI: Women’s Health Initiative) kamen dagegen zu dem Ergebnis, dass eine systemische HT eine Inkontinenz verschlechtert. Somit sollte zu deren Therapie keine systemische HT verordnet werden. Bei Frauen mit überaktiver Blase kann eine vaginale ET aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils erwogen werden.

 

Da eine HT nicht nur Nutzen, sondern auch Risiken hat, muss vor Beginn einer Therapie ein Aufklärungsgespräch mit einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen.

 

Die erstmals im September 2009 unter Federführung der Deutschen ­Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) publizierte Leitlinie »Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause« hilft Ärztinnen und Ärzten sowie Frauen, die eine HT erwägen, bei der Entscheidungsfindung (9). Nach den Kriterien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellgemeinschaften (AWMF) ist die Leitlinie in der Stufe 3 als qualitativ hochwertigste Leitlinie zu werten; sie wurde auf dem Boden einer systematischen Evidenzprüfung und strukturierten Konsensusfindung entwickelt. Für den deutschsprachigen Raum lag bis 2009 keine Leitlinie von hoher Qualität vor. Die aktuelle Leitlinie ist bis September 2014 gültig. Die Aktualisierung wird bereits geplant.

 

Präventionsansätze kritisch prüfen

 

Viele vermutete positive Effekte einer HT konnten in Studien nicht bestätigt werden. So eignet sich eine HT nicht zur Prävention der koronaren Herzkrankheit (KHK).

Momentan laufen Studien, die die Wirkung einer HT, die kurz nach der Menopause beginnt, auf das KHK-Risiko untersuchen. In der »Kronos early estrogen prevention study« (KEEPS) wird der Effekt einer Kardioprotektion durch orale oder transdermale Estro­gene im Vergleich zu Placebo bei ­perimenopausalen gesunden Frauen untersucht. Den Einfluss des Therapiebeginns im Intervall zur Menopause untersucht der »Early Versus Late Intervention Trial with Estradiol« ­(ELITE), bei dem die Gruppe mit einem frühen Beginn (weniger als sechs ­Jahre Abstand zur Menopause) mit ­einer Gruppe von Frauen verglichen wird, die mehr als zehn Jahre nach der Menopause mit ­einer HT begonnen haben.

 

Weiterhin sind die alleinige Verbesserung der Lebensqualität oder die Abmilderung des Hautalterungsprozesses keine Indikation für eine HT. Auch die kognitive Leistung lässt sich damit nicht verbessern. Man stellte sogar ein erhöhtes Demenzrisiko bei Frauen über 65 Jahren fest, die lange Zeit eine Estrogen-Gestagen-Kombination eingenommen hatten.

 

Für die Osteoporoseprophylaxe ist eine EPT zwar geeignet, aufgrund des ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils aber nur unter bestimmten Voraus­setzungen als Erstlinientherapie zu empfehlen. Dies gilt zum Beispiel für Frauen, die andere Antiosteoporose-Medikamente nicht vertragen oder bei denen diese kontraindiziert sind. Für die ET ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgeglichen (10). In Beobachtungsstudien und in randomisierten kon­trollierten Studien wurde nachgewiesen, dass eine HT die Frakturinzidenz reduziert (11–14).

 

Risiken berücksichtigen

 

Eine HT erhöht die Wahrscheinlichkeit einiger Erkrankungen, sodass diese in die Nutzen-Risiko-Abwägung einfließen müssen (Tabelle). Beispielsweise erhöht eine HT das Risiko für einen zerebralen ischämischen Insult und eine orale Hormongabe das Risiko für venöse Thrombosen und Lungenembolien. Bezüglich des Thromboembolie-Risikos schneidet die transdermale Applikation besser ab, da vermutlich weniger Gerinnungsfaktoren durch die Leber synthetisiert werden. Auch das erhöhte ­Risiko einer Gallenblasen- oder Gallengangserkrankung durch eine orale HT ist bei der transdermalen Anwendung durch Vermeidung des First-pass-­Effekts niedriger.

Tabelle: Publizierte Daten aus Studien, in denen absolute Risiken für die Endpunkte ­koronare Herzkrankheit, thromboembolische Ereignisse, Demenz, jegliche Gallenwegs­erkrankung, Mammakarzinom und Insult angegeben wurden; modifiziert nach (9)

Endpunkt Absolute Risiken (Ereignisse pro 10.000 Frauen pro Anwendungsjahr) Ereignisse (absolut) Hormon- versus Placebogruppe
ET EPT ET EPT
koronare Herzkrankheit (pro Jahr) -5 +6 49 vs. 54 (n.s.) 39 vs. 33
thromboembolische Ereignisse +6 +17 21 vs. 15 35 vs. 17
Demenz +23 45 vs. 22
jegliche Gallenwegserkrankung +31 +20 78 vs. 47 55 vs. 35
Mammakarzinom (pro Jahr) -7 +8 78 vs. 47 38 vs. 30 (n.s.)
zerebraler Insult +12 44 vs. 32
ischämischer Insult +8 26 vs. 18

ET: Estrogentherapie; EPT: Estrogen-Gestagen-Therapie

Insgesamt sind diese Risiken vor allem zu Beginn der Hormon-Anwendung ­erhöht und treten insbesondere bei ­Patientinnen mit Übergewicht oder Gallenwegserkrankungen in der Anamnese auf (9, 15, 16).

 

Vorsicht Karzinomrisiko

 

Das Mammakarzinomrisiko wird durch eine kombinierte HT mit Estrogenen und Gestagenen und einer Estrogen-Monotherapie unterschiedlich beeinflusst.

 

Heterogen ist die Datenlage zur Estrogen-Monotherapie. Die jüngste Auswertung der WHI-Studie (Women’s Health Initiative) zeigte, dass eine ET das Brustkrebsrisiko senken kann (Tabelle). Nach einem mittleren Follow-up von 11,8 Jahren wurde beobachtet, dass bei einer mittleren Einnahmedauer einer ET von 5,9 Jahren die Brustkrebsinzidenz gesenkt ist (HR 0,77, 95 %-CI 0,62 bis 0,95; p = 0,02) (17). In der Million-Women-Studie hingegen wurde eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos durch eine ET festgestellt, sodass dieser Sachverhalt aus den vorliegenden Daten nicht abschließend beurteilt werden kann (18).

 

Eine ET ist aber nur bei Frauen möglich, denen die Gebärmutter entfernt wurde (Hysterektomie). Daher erhalten die meisten Frauen eine kombinierte EPT, die das Brustkrebsrisiko bei Langzeitanwendung (mehr als drei bis fünf Jahre) jedoch erhöht (19).

 

Die Wahrscheinlichkeit, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, wird hingegen durch eine reine systemische ET stark erhöht. Eine solche ­Risikoerhöhung wurde bei kombinierter Therapie nicht gefunden.

Auch das Risiko für Eierstockkrebs wird durch eine HT erhöht. Dieser Effekt war bei Anwendung der ET größer als bei der EPT. Bei Anwendungszeiten unter fünf Jahren war in einer Studie keine Risikoerhöhung zu finden. Bei mehr als zehnjähriger Anwendung stieg das relative Risiko jedoch auf 1,21 (20). Dagegen zeigte eine sehr umfangreiche Beobachtungsstudie, dass das Ovarialkarzinomrisiko bereits nach einem medianen Follow-up von acht ­Jahren gesteigert war. Die Anwendung einer HT bei 8300 Frauen über ein Jahr verursacht etwa ein zusätzliches Ova­rialkarzinom (21).

 

Nach Brustkrebs kontraindiziert

 

Dauerhaft kontraindiziert ist eine HT bei Frauen, die ein Mammakarzinom hatten, auch wenn dieses behandelt wurde und die Frau als geheilt gilt. Dies gilt auch für Frauen, deren Primärtumor Hormonrezeptor-negativ war. Eine HT kann das Rezidivrisiko erhöhen. Dieses gilt auch für die niedrig dosierte vaginale ET, da es hierdurch zu messbar erhöhten Estrogen-Serumspiegeln kommt. Nur nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung und unter Tamoxifen-Therapie kann dies vertretbar sein.

 

In dieser besonderen Situation kann der Arzt nach entsprechender Aufklärung Medikamente im Off-label-use verordnen. Venlafaxin und ­Fluoxetin helfen nachweislich bei ­vasomotorischen Beschwerden. Das Antikonvulsivum Gabapentin wirkte ebenfalls positiv auf klimakterische Beschwerden. Für die Antihypertensiva Clonidin und Methyldopa konnte kein eindeutiger Wirkungsnachweis geführt werden (9, 15, 16). Im Sommer 2013 ließ die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Paroxetin für die Behandlung vasomotorischer Beschwerden zu. Nachteilig: Dieser Wirkstoff hat starke Wechselwirkungen mit Tamoxifen und darf nicht gleichzeitig eingesetzt werden.

Nutzen und Risiken klären

Selbst bei einer klaren Indikation zur HT muss die Patientin vor Therapie­beginn fundierte Informationen über deren Nutzen und Risiken erhalten. Dabei muss der Arzt Präferenzen, ­Bedürfnisse, Sorgen und Ängste der Frau berücksichtigen, um eine par­tizipative Entscheidungsfindung zu ermöglichen. Zur Erleichterung einer Nutzen-Risiko-Beurteilung sind die relevantesten Informationen in dem Kapitel »Risikokommunikation« der S3-Leitlinie »Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause« zusammengefasst (9).

 

Risikokommunikation befasst sich mit der Vermittlung der Eintretenswahrscheinlichkeit von erwünschten und unerwünschten Effekten der Therapie. Anders als im allgemeinen Sprachgebrauch bezieht sich der Begriff Risiko in der Epidemiologie nicht nur auf unerwünschte, sondern auch auf erwünschte Ereignisse. Risiko ist definiert als der »Anteil von Personen in einer Gruppe, bei denen ein bestimmter Endpunkt auftritt«, gegebenenfalls innerhalb eines definierten Zeitraums.

Das Risiko einer HT bei Frauen, die an anderen gynäkologischen Tumoren erkrankt waren, ist nicht gut untersucht. Daher ist Vorsicht geboten.

 

Therapie: niedrig dosiert und möglichst kurz

 

Generell sollte bei einer HT die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis gewählt werden und die Therapiedauer so kurz wie möglich sein. Ein Therapiezeitraum von zwei bis drei Jahren und nicht länger als fünf Jahre scheint in Bezug auf die unerwünschten Wirkungen sinnvoll zu sein. Allerdings ­lassen jüngere Daten vermuten, dass die Symptome länger persistieren. So wird eine durchschnittliche Dauer von 10,2 Jahren für Hitzewallungen angegeben (22). In diesem Fall sollte der Arzt die Patientin insbesondere im Hinblick auf Kontraindikationen, die sich im Lauf der Behandlung entwickeln können, regelmäßig untersuchen und beraten.

 

Diese Konsultation kann auch dazu genutzt werden, die HT schrittweise abzusetzen, um stets mit der niedrigsten notwendigen Dosierung zu behandeln. Ein langsames Absetzen über drei bis sechs Monate scheint vorteilhaft zu sein.

 

Estrogene

 

Verschiedene Applikationsformen stehen zur Verfügung. Es zeigte sich, dass schon die tägliche Gabe von 0,3 mg konjugierten Estrogenen oral oder ­ 14 µg Estradiol transdermal die Zahl und Schwere von Hitzewallungen deutlich reduzieren kann. Die zusätzliche Gabe eines Gestagens kann diesen Effekt verstärken. Die Behandlungseffektivität der Estrogene lässt sich ungefähr vergleichen: 0,625 mg konjugierte Estrogene oder Estronsulfat sind äquivalent zu 0,05 mg Estradiol transder­mal oder zu 5 µg Ethinylestradiol oral.

 

Die transdermale Applikation erhöht das Risiko für eine Thrombose oder Lungenembolie weniger und beeinflusst die Serumlipidkonzentrationen weniger als die orale Applikation.

 

Die verschiedenen oralen Estrogene haben eine vergleichbare Wirksamkeit. Oral aufgenommenes Estradiol wird zu Estron und zu Estronsulfat in der Leber und anderen Geweben umgewandelt. Das zirkulierende, biologisch inaktive Estronsulfat stellt den Pool dar, aus dem dann kontinuierlich Estradiol gebildet wird. Deshalb variiert im Serum die Estradiol-Konzentration nur wenig, auch wenn die Frau nur einmal täglich eine Estrogen-Dosis peroral einnimmt.

 

Eine reine Estrogengabe ist nur bei hysterektomierten Frauen zulässig und wird dann auch empfohlen. Bei allen anderen Frauen müssen zusätzlich Gestagene gegeben werden, um das Endometriumkarzinomrisiko nicht zu erhöhen. Im Vergleich zur geringen bis moderaten Steigerung des Brustkrebsrisikos ist dies deutlich erhöht. Bei mehr als dreijähriger ET ist das relative Risiko bis zu fünffach, bei zehnjähriger Anwendung bis zehnfach erhöht (14, 23, 24). Eine adäquate kombinierte EPT beinhaltet die Anwendung eines Gestagens für mindestens zehn Tage pro Monat. Diese Therapie erhöht das Endometriumkarzinomrisiko nicht.

 

Die lokale vulvovaginale Anwendung von niedrig dosierten Estrogenen muss nicht mit einem Gestagen kombiniert werden.

 

Gestagene und Androgene

 

Ein häufig verwendetes Gestagen ist Medroxyprogesteronacetat (MPA). Dieses kann zyklisch (5 bis 10 mg/d) oder kontinuierlich (2,5 mg/d) gegeben werden. Auch natürliches mikronisiertes Progesteron bewirkt einen sicheren Schutz der Gebärmutterschleimhaut. Eine übliche Dosierung sind 200 mg/d für zwölf Tage.

 

Das Testosteronderivat Levonorgestrel wird zur Kontrazeption intrauterin angewandt. Das Intrauterinpessar setzt pro Tag 20 µg Wirkstoff frei. Der Einsatz in der peri- und postmenopausalen Hormontherapie ist zwar off-label, vermeidet aber effektiv die Endometriumhyperplasie unter einer ET und hat keine oder weniger systemische progestagene Nebenwirkungen als die orale Gestagengabe.

Neben der ovariellen Estrogenproduktion sinkt in der Perimenopause auch die ovarielle Androgenproduktion. Da im gleichen Zeitraum die Libido abnimmt, vermutet man, dass dieses hormonell bedingt sein könnte. Eine ­Libidoabnahme kann bei Männern und Frauen mit zunehmendem Alter beobachtet werden. Es ist unklar, ob diese alters- oder menopausenabhängig ist, da Wissenschaftler in Studien keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Libido und Estrogen- oder Testosteron-Serumkonzentration feststellen konnten. Somit ist eine Androgensub­stitution generell nicht zu empfehlen.

 

Alternativen zur HT

 

Aufgrund von Risiken der HT wurde nach Alternativen gesucht. Hier haben Präparate pflanzlichen Ursprungs eine besondere Bedeutung, zum Beispiel Isoflavone aus Rotklee oder Soja und Extrakte aus Cimicifuga racemosa. Die Mehrheit der placebokontrollierten Studien zeigt keine signifikante Reduktion vasomotorischer Symptome (25). Eine Aussage zur langfristigen Sicherheit der Präparate ist nicht möglich.

 

Lebensstiländerungen wie regelmäßige physische Aktivität können zur Verbesserung von leichten vasomotorischen Beschwerden beitragen. Ein Rauchstopp lohnt sich ebenfalls: Nichtraucherinnen leiden seltener unter Hitzewallungen als Raucherinnen. Auch Entspannungsübungen wirken sich günstig auf Frequenz und Schweregrad von Hitzewallungen aus (26).

 

Fazit

 

Für die meisten Frauen ist die kurzzeitige Behandlung von vasomotorischen Beschwerden oder einer Vaginalatrophie mit Sexualhormonen unter Beachtung der Kontraindikationen eine gute Option. Eine Krankheitsprävention ist mit Hormonen als Erstlinientherapie aber nicht möglich und nicht empfehlenswert.

 

In Zukunft können vielleicht neue Wirkstoffe oder deren Kombinationen die Therapie der Wechseljahresbeschwerden erleichtern. So wurde im Oktober 2013 in den USA eine Kombination aus Estrogen mit dem selektiven Estrogenrezeptormodulator Bazedoxifen zugelassen, der effektiv die Endometriumhyperplasie verhindert und antagonistische Effekte auf das Brustgewebe hat. Bazedoxifen ist in Deutschland zur Behandlung der Osteoporose zugelassen. /

Literatur

  1. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Hormontherapie im Klimakte­rium. www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/A-Z/PDF/Hormontherapie.pdf
  2. New Zealand Guidelines Group, The appropriate prescribing of hormone replacement therapy. Best practice evidance-based guideline. ISBN 0-473-44714185.
  3. NAMS, Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North ­American Menopause Society. Menopause 14 (2) (2007) 168-182.
  4. Utian, W. H., et al., Estrogen and progestogen use in postmenopausal women. July 2008 position statement of The North ­American Menopause Society. Menopause 15 (4, Pt 1) (2008) 584-602.
  5. Maclennan, A. H., et al., Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane ­database of systematic reviews (4) (2004) CD002978.
  6. Vesco, K. K., et al., Influence of menopause on mood: a systematic review of cohort studies. Climacteric 10 (6) (2007) 448-465.
  7. Eberhardt, S., et al., Hormones for therapy of climacteric afflictions. GMS health technology assessment 2007; 3: Doc03.
  8. Perrotta, C., et al., Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Cochrane database of systematic reviews (2) 2008 CD005131.
  9. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: S3-Leitlinie »Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause«. www.dggg.de/fileadmin/public_docs/Leitlinien/2-1-4-ht-lang-hp.pdf
  10. Deutsche Gesellschaft für Osteologie e. V. (DGO), S3-Leitlinie »Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Frauen ab der Menopause, bei Männern ab dem 60. Lebensjahr«. www.awmf.org/uploads/tx_sz[...]hsenen_lang_10-2009_12-2012.pdf
  11. MacLean, C., et al., Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann. Internal Med. 148 (3) (2008) 197-213.
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  13. Wells, G., et al., Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr. Rev. 23 (4) (2002) 529-539.
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  15. Ortmann, O., et al., Hormone therapy in perimenopause and postmenopause (HT): Interdisciplinary S3 Guideline, Association of the Scientific Medical Societies in Germany AWMF 015/062-short version. Arch. Gynecol. Obstet. 284 (2) (2011) 343-355.
  16. Ortmann, O., Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause. Frauenarzt 50 (2009) 840-851.
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  25. Nelson, H. D., et al., Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 295 (17) (2006) 2057-2071.
  26. The North American Menopause Society: Menopause Practice: A Clinician’s Guide, 4th ed., ISBN 978-0-9701251-9-4.

Der Autor

Claus Lattrich studierte Humanmedizin in Göttingen, Wien und Basel und ist seit 2004 als wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universitätsfrauenklinik Regensburg tätig. 2006 folgte die Promotion, 2010 die Facharztanerkennung für Gynäkologie und Geburtshilfe. Im gleichen Jahr wurde Lattrich Oberarzt. 2014 habilitierte er sich. Seine klinischen Interessengebiete betreffen die konservative Onkologie, die operative Gynäkologie/Onkologie und die Dysplasie-Sprechstunde. Sein wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt in der molekularen Onkologie

 

Dr. med. habil. Claus Lattrich, Klinik für Frauenheilkunde und Geburts­hilfe der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef, Landshuter Straße 65, 93053 Regensburg E-Mail: claus.lattrich(at)ukr.de

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