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Genetik

Ein Krankenhaus für Mäuse

22.07.2008  13:42 Uhr

Genetik

Ein Krankenhaus für Mäuse

Von Bettina Sauer, Berlin

 

Um die Funktion eines Gens zu entschlüsseln, muss man es verändern und die Auswirkungen auf den Organismus beobachten. Aus dieser Überlegung entstand vor sechs Jahren bei München die weltweit erste Klinik für genetisch veränderte Mäuse.

 

Es gibt in Neuherberg bei München eine Klinik, die keine Therapien durchführt, sondern nur Diagnosen stellt. Dazu versammelt sie die typischen Geräte der modernen Humanmedizin, doch teilweise im Miniaturformat. Während der Kernspintomografie zum Beispiel liegen die Patienten in einer Röhre, die im Durchmesser kaum mehr misst als eine Untertasse. Die Zeit zwischen den Untersuchungen verbringen sie nicht in Krankenbetten, sondern in speziell belüfteten, möglichst keimfreien Käfigen. Bei ihnen handelt es sich um sogenannte Mausmutanten, bei denen Forscher gezielt bestimmte Gene verändert haben. Die Klinikmitarbeiter führen bei ihnen eine Phänotypisierung durch. Das heißt, sie vergleichen das gesamte körperliche Erscheinungsbild, den Phänotyp, mit dem normaler Labormäuse.

 

»Dieser Forschungsansatz dient dazu, die Bedeutung einzelner Gene für den gesamten Organismus zu verstehen, insbesondere bei der Entwicklung von Krankheiten«, berichtete der Biologe Professor Dr. Martin Hrabé de Angelis vergangene Woche auf dem Internationen Genetikkongress in Berlin. Er ist Direktor des Instituts für experimentelle Genetik am Deutschen Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt und gründete dort Anfang 2002 die »German Mouse Clinic«, damals die erste Mausklinik der Welt.

 

Die Idee kam ihm, als er an diesem Zentrum in großem Maßstab mutierte Mäuse mithilfe der ENU-Technik erzeugte. Dabei bekommen Mäusemännchen Ethylnitrose-Harnstoff (ENU) gespritzt, der das Erbgut ihrer Spermien schädigt. Aus der Verpaarung dieser Tiere gehen Nachfolgegenerationen hervor, die dominante oder rezessive Mutationen aufweisen. Hrabé de Angelis und Kollegen wollten darunter diejenigen Mutanten erkennen, die ähnliche Krankheiten entwickeln wie Menschen. Deshalb beschlossen sie, ein Zentrum zu schaffen, in dem sich Mausmutanten systematisch phänotypisieren lassen. Inzwischen nutzen Wissenschaftler aus aller Welt das Angebot und senden ihre genetisch manipulierten Mäuse ein.

 

Geeignete Modelle

 

»Mäuse bieten sich in der Krankheitsgenetik als Modellobjekt an«, sagte Hrabé de Angelis nach dem Vortrag im Gespräch mit der PZ. Denn sie ließen sich schnell vermehren, und ihr Erbgut mit seinen rund 25.000 Genen stimme zu 95 Prozent mit dem des Menschen überein. »Inzwischen haben Wissenschaftler Tausende von Mauslinien mit den verschiedenartigsten Gendefekten erzeugt, darunter Hunderte von Krankheitsmodellen, und es kommen ständig neue dazu. Doch viele dieser Mutanten bekamen nie eine Phänotypisierung. Dabei kann man viel mehr von ihnen lernen, wenn man sie nicht nur ausschnittweise, sondern ganzheitlich betrachtet.«

 

Um dies zu gewährleisten, umfasst die Klinik inzwischen 14 Diagnose-Stationen. Jeweils 40 Mutanten einer genetisch veränderten Mauslinie und ebenso viele Kontrolltiere starten neun Wochen nach der Geburt in diesen Parcours und durchlaufen eine Untersuchungseinheit nach der anderen. Unter anderem überprüfen die Forscher ihr Skelettsystem, führen Verhaltenstests durch, testen Reflexe, Hirnströme, Schmerzempfindlichkeit und Stoffwechsel. Sie kontrollieren das Herz-Kreislauf-System, die Augen und die Lungenfunktion. Sie untersuchen Blut- und Urinproben, fahnden nach möglichen Infektionen und Allergien. Und durch die Daten der molekularen Phänotypisierung gewinnen sie Hinweise, ob die Mutation sich auch auf die Expression anderer Gene auswirkt.

 

Nach etwa zwölf Wochen kommt als Endstation die Pathologie, wo die Tiere ihr Leben lassen. »Ansonsten gestalten wir die Untersuchungen möglichst minimal-invasiv«, sagte Hrabé de Angelis. »Auf diese Weise strapazieren wir die Mäuse nicht unnötig und beugen einer Verfälschung von Versuchsergebnissen vor.« Um die Ausbreitung von Infektionen zu verhindern, begegnet das Klinikpersonal den Tieren nur nach der Passage einer Sicherheitsschleuse, verhüllt mit OP-Anzug, Haube und Mundschutz.

 

Ein Primärscreen, also ein kompletter Ganzkörper-Check, umfasst bis zu 320 Parameter. Und Tiere, die dabei Auffälligkeiten zeigen, bekommen gegebenenfalls ein spezielles Sekundär- oder Tertiärscreening. Weiterhin gewinnen die Forscher aus manchen Tieren Zellkulturen, an denen sie Krankheitsmechanismen erforschen. Demnächst soll es sogar noch weitreichendere Untersuchungen geben, dazu entseht in Neuherberg ein weiteres Gebäude, die Mausklinik II. Hrabé de Angelis sagte: »Dort werden wir an ausgewählten Tieren untersuchen, in welcher Weise fünf wichtige Umwelteinflüsse bei der Entstehung von Krankheiten mit den Genen zusammenspielen, nämlich Luftqualität, körperliche Aktivität, Ernährungsweise, Infektionen und Stress.«

 

Modell der Glasknochenkrankheit

 

81 Mauslinien hätten inzwischen ein komplettes Primärscreening durchlaufen, bilanzierte Hrabé de Angelis. »Und bei 95 Prozent von ihnen ließen sich Auswirkungen des Gendefekts auf den Phänotyp feststellen, die teilweise verschiedene Organsysteme betrafen.« Beispielhaft stellte er die Modellmaus der Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) vor, die sein Team mithilfe der ENU-Technik erzeugt hat. Sie trägt einen Defekt im Gen, das für eine Kollagenvorstufe namens proα1(I) kodiert. Unter anderem gelten Kollagene als wichtiges Baumaterial für Knochen. »Bei der Phänotypisierung stellten wir fest, dass dieser Gendefekt nicht nur die Knochendichte verringert, sondern sich auch negativ auf die Lunge, das Herz und den Stoffwechsel auswirkt«, sagte Hrabé de Angelis. »Diese Beobachtung werden wir genauer untersuchen.« Bereits vergangenen Februar veröffentlichte sein Team im Fachjournal »PLoS genetics« neue Erkenntnisse zum Krankheitsmechanismus der Osteogenesis imperfecta. Demnach produzieren die Bindegewebszellen (Fibroblasten) von Tieren mit dem Gendefekt abnorme Prokollagenketten. Diese drehen sich nicht zu Kollagenfasern zusammen, die naturgemäß aus drei Prokollagenketten bestehen und sich vom Fibroblast ausscheiden lassen. »Stattdessen bleiben sie gewissermaßen im Zellinnern stecken«, sagte Hrabé de Angelis. Die Fibroblasten reagieren mit einer Stressantwort und lösen dabei bei knochenbildenden Osteoblasten in ihrer Umgebung den programmierten Zelltod aus. »Möglicherweise lässt sich hier in Zukunft mit neuartigen Medikamenten entgegenwirken«, sagte Hrabé de Angelis. »Grundsätzlich hoffen wir, dass die Erkenntnisse aus der Mausklinik zu einem besseren Krankheitsverständnis beitragen und in konkrete Therapien für den Menschen münden.«

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