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Galenik

Der Einfluss des Vehikels auf die Wirksamkeit topischer Corticoide

09.07.2012
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Von Ute Baumann, Armin Engels und Isolde Fischer / Mild-wirksame Hydrocortison-Präparate werden in der Selbstmedikation bei Allergien, leichten Ekzemen und entzündlichen Hautreaktionen erfolgreich eingesetzt. Eine Besonderheit bei Topika ist, dass das Vehikel Teil der Wirkung ist, zum Beispiel Rückfettung bei trockener, entzündeter Haut. Doch die Wahl des Vehikels kann auch Einfluss auf die pharmakologische Wirkung eines Produktes haben. In einer neuen Vasokonstriktionsstudie wurde untersucht, wie effektiv Soventol HydroCort 0,25 % im Vergleich zu anderen Hydrocortison-Produkten mit unterschiedlichen Vehikeln und Dosierungen wirkt.

Die Wahrscheinlichkeit, mindestens einmal im Leben an einer Dermatitis zu erkranken, liegt in den Industrieländern bei über 95 Prozent. Der Begriff Dermatitis ist dabei als Synonym für eine entzündliche Hautreaktion zu verstehen und umfasst irritativ-toxische Der­matosen, allergische Hautreaktionen sowie endogene Ekzeme mit entsprechendem Hautbild. Allergische Kontaktekzeme sind in der Bevölkerung sehr häufig. In Nordamerika und Westeuropa liegt die mittlere Prävalenz für die Sensibilisierung gegen mindestens ein Allergen bei 21,2 Prozent (1).

PZ-Originalia

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Aber auch Nahrungsmittelunverträglichkeiten, trockene Haut, Insektenstiche oder Medikamentenallergien können eine Dermatitis auslösen. Die Folge ist nicht nur ein unschönes Hautbild. Die damit einhergehenden Symptome wie Juckreiz und/oder Brennen sowie ein unangenehmes Spannungsgefühl lösen einen hohen Leidensdruck aus, sodass schnelles Handeln gefragt ist. Daher ist eine Behandlung mit einem effektiven und schnell wirksamen Präparat, das ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil aufweist, ein sinnvoller Therapieansatz. Rezeptfreie topische Corticoide zeigen innerhalb weniger Stunden einen spürbaren, entzündungslindernden Effekt. Darüber hinaus empfiehlt sich zur Vermeidung künftiger allergischer Hautreaktionen eine Allergenkarenz; sofern die Auslöser für die Hautreaktion identifiziert und ein weiterer Kontakt vermieden werden kann.

Seit fast 60 Jahren werden topische Corticoide bei entzündlichen Dermatosen erfolgreich eingesetzt. Auf die Haut aufgetragen durchwandern sie sowohl die Epidermis als auch die Dermis und lösen eine komplexe Signalkaskade aus, die unabhängig von der Genese zu einer Linderung der Entzündungssymptome führt. In der Selbstmedikation sind Produkte mit dem Wirkstoff Hydrocortison oder Hydrocortisonacetat bis zu einer Konzentration von 0,5 Prozent verfügbar. Sie werden in verschiedenen Darreichungsformen angeboten: als Salben, als klassische Öl-in-Wasser-Creme, Spray oder als Cremogel. Im Akutfall ist ein Cremogel einer Salbe vorzuziehen, da der Wirkstoff hier schneller freigesetzt wird, wie eine Permeationsstudie gezeigt hat (2). Je schneller der Wirkstoff freigesetzt wird, desto eher kann er in die Haut penetrieren und an den Ort der Entzündung gelangen. Vorteilhaft für eine schnelle Freisetzung sind sogenannte »Quick-Break-Emulsionen«, die auf der Haut »brechen« und den Wirkstoff unmittelbar freisetzen. Doch was passiert nach der Freisetzung? Welchen Einfluss hat die Galenik auf die Effektivität eines Hydrocortison-Präparates? Stimmt die Weisheit »viel hilft viel« auch bei topischen Corticoiden? Exakt diese Fragen versuchen die nachfolgend beschriebenen Untersuchungen zu beantworten, bei denen aktuell marktgeführte Hydrocortison-Produkte hinsichtlich ihrer Wirksamkeit miteinander verglichen werden.

 

Wirksamkeit

 

Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurde die Wirk­samkeit des Cremogels Soventol HydroCort 0,25 % im Vergleich zu dem Wirkstoff-freien Vehikel sowie je zwei Öl-in-Wasser-Produkten mit unterschiedlich hohen Hydrocortisondosierungen (0,5 Prozent und 1 Prozent) mithilfe des Vasokonstriktionstests untersucht. Der Vasokonstriktionstest ist für Corticoide in der Fachwelt ein anerkanntes und valides Modell, das objektive Messergebnisse liefert. Hierbei korreliert die Stärke der Abblassung der Haut mit der Wirksamkeit der getesteten Substanzen (3). Ausgelöst wird die Ausbleichung durch die hervorgerufene Blutgefäßverengung (Vasokonstriktion), wodurch der Widerstand für den Blutdurchfluss erhöht wird. Je weniger Blut durch das verengte Gefäß fließt, umso blasser erscheinen die betroffenen Hautareale.

An der Studie nahmen 32 Personen mit gesunder Haut im Testbereich teil. Im Vorfeld wurde sichergestellt, dass alle Testpersonen auf Corticoide reagieren. Die Studie wurde über einen Zeitraum von zwei Tagen durchgeführt, während der die Testsubstanzen jeweils auf verschiedene Areale des Unterarms aufgebracht und nach sechs Stunden entfernt wurde. Der Zustand der behandelten Hautpartien wurde anschließend von zwei voneinander unabhängigen Untersuchern in regelmäßigen Intervallen (2, 4, 6, 19 und 24 Stunden) beurteilt und dokumentiert. Das Maß der Ausbleichung der Haut und damit der Wirksamkeit der Testpräparate wurde dabei anhand einer Vier-Punkte-Skala (0 = keine Abblassung, 1 = leichte, gerade sichtbare Abblassung, 2 = moderate Abblassung, 3 = starke Abblassung) bewertet. Die Mittelwerte des Ratings beider Untersucher über den Messzeitraum wurden zur Berechnung der Area under the curve (AUC) verwendet.

 

Die wirkstofffreie Formulierung zeigte erwartungsgemäß keine relevante Abblassung der Haut (AUC: 1,93 ± 4,10). Ein Vergleichspräparat mit 0,5 Prozent Hydrocortison führte ebenfalls nur zu einer geringen Abblassung (2,5 ± 7,42), was umso mehr überrascht, als der AUC-Wert von Soventol HydroCort 0,25 % mit 9,76 (± 6,69) deutlich höher lag. Selbst das noch höher dosierte Vergleichspräparat mit 1 Prozent Hydrocortison zeigte in dieser Untersuchung eine im Vergleich zu dem 0,25-prozentigen-Testpräparat geringe Abblassung (3,84 ± 6,99) (Grafik 1).

 

Im Vergleich mit den höher dosierten Hydrocortisonpräparaten zeigte das Cremogel Soventol HydroCort 0,25 % die größte Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest. Was zunächst überrascht, lässt sich durch den Einfluss des Vehikels auf die Penetration des Wirkstoffs erklären. Um eine ausreichende Freisetzung (Liberation) des Corticoids aus der Grundlage zu erreichen und damit eine gute Penetration in die Haut zu erzielen, müssen Wirkstoff und Grundlage gut aufeinander abgestimmt sein (4). Das konnte bereits in frühen Untersuchungen an verschiedenen Triamcinolonacetonid-Präparaten gezeigt werden. Obwohl die untersuchten Präparate Corticoide in gleicher Konzentration von 0,1 Prozent enthielten, wurden im Vasokonstriktionstest Unterschiede in der Abblassung um den Faktor 3,9 beobachtet (5).

 

Neben einer abgestimmten Gesamtformulierung, die eine gute Freisetzung des Hydrocortisonacetats aus dem Vehikel gewährleistet, sind in Soventol HydroCort 0,25 % Isopropylmyristat und Isopropanol enthalten, die als Penetrationsverstärker ebenfalls einen wichtigen Beitrag zur guten Wirksamkeit des Produktes leisten.

 

Aber nicht nur das Vehikel, sondern auch der Wirkstoff selbst hat einen Einfluss auf die Penetration. Soventol HydroCort 0,25 % enthält den pharmakologischen Wirkstoff Hydrocortisonacetat, die Vergleichsprodukte Hydrocortison. Es ist bekannt, dass durch eine Veresterung wie beim Hydrocortisonacetat die Lipophilie und damit die Penetrationsfähigkeit zunehmen. Darüber hinaus handelt es sich bei Hydrocortisonacetat um ein sogenanntes Prodrug, das in der Haut verlangsamt abgebaut wird (6). Prodrugs sind Arzneistoffe ohne eigene biologische Aktivität, die durch chemische Reaktionen und/oder enzymatische Transformationen in vivo in aktive Wirkstoffe umgewandelt werden. Sie sind wirksame Werkzeuge zur Verbesserung von physikochemischen, biopharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffes.

 

Die Besonderheit Cremogel-Formulierung konnte auch in einer experimentellen Untersuchung zur Wirkstoffpermeation bestätigt werden. Mithilfe einer modifizierten Franz-Zelle wurde die Menge an Hydrocortison-acetat untersucht, die in Abhängigkeit der Zeit durch isoliertes humanes Stratum corneum permeiert. Das Testpräparat war Soventol HydroCort 0,25 % und als Vergleichspräparate diente eine andere marktgeführte 0,25 Prozent Hydrocortisonacetat-Creme. Der Arzneistoff-Flux, also die permeierte Arzneistoffmenge pro Hautfläche und Zeit betrug für Soventol HydroCort 0,25 % im Mittel 5,43 x 10-11 (± 0,49) g/cm2s und für das Vergleichpräparat 3,34 x 10-11 (± 1,32) g/cm2s (Grafik 2).

Da beide Prüfpräparate den gleichen Wirkstoff, Hydocortison-acetat, enthalten, lassen die Ergebnisse den Schluss zu, dass die beobachteten Unterschiede in der Permeation ausschließlich auf die Cremegrundlage zurückzuführen sind (zum Beispiel suffizientere Freisetzung der Wirkstoffes aus der Grundlage, Penetrationsförderung). Die aktuelle Untersuchung bestätigt damit frühere Studiendaten, die ebenfalls eine deutlich höhere Wirkstoffpermeation für das Cremogel Soventol HydroCort 0,25 % im Vergleich zu einer herkömmlichen Hydrocortisonacetat-Creme und damit einen ausgeprägten Vehikeleffekt zeigen konnten (7).

 

Verträglichkeit

 

In der Dermatologie ist eine optimale Hautverträglichkeit der eingesetzten Topika eine wesentliche Voraussetzung für den Behandlungserfolg. Auch hier kommt dem Vehikel eine entscheidende Bedeutung zu. In einer klinischen Studie wurde deshalb die Verträglichkeit der Cremogel-Grundlage von Soventol HydroCort 0,25 % ohne den Wirkstoff untersucht. 52 Probanden wurde das Präparat zunächst dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von drei Wochen unter okklusiven Bedingen auf dem Unterarm appliziert. Jeweils nach Entfernen des Patches erfolgte eine Beurteilung der Haut durch einen Dermatologen. Am Tag 5 wurde bei einem Probanden eine Papelbildung beobachtet, die jedoch an den folgenden Untersuchungstagen nicht mehr vorhanden war. Darüber hinaus wurden in dieser Studienphase bei den Probanden keinerlei Anzeichen von Hautirritationen beobachtet. Nach einer zweiwöchigen Pause wurde den Probanden in einer zweiten Untersuchungsphase das Prüfpräparat ein weiteres Mal ebenfalls unter okklusiven Bedingungen für zwei Tage appliziert. Eine Beurteilung der Haut erfolgte 15 Minuten sowie 24, 48 und 72 Stunden nach der Entfernung des Patches. Zu Beginn der Beobachtungszeitraum hatte ein Proband eine leichte Hautrötung, die aber an den folgenden Studientagen ebenfalls vollständig verschwunden war. Mithilfe dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass die Cremogel-Formulierung kein irritatives oder allergisches Potenzial aufweist und damit sehr gut hautverträglich ist.

 

Fazit

 

Soventol HydroCort 0,25 % ist ein bewährtes topisches Arzneimittel, das seit vielen Jahren erfolgreich bei entzündlichen und allergischen Hautentzündungen angewendet wird. Die gute Verträglichkeit der speziellen Cremogel-Formulierung, kombiniert mit hoher Wirk-Effizienz in der Praxisanwendung ist bereits gut dokumentiert (8, 9). Die aktuellen Studien bestätigen: Mit seiner besonderen Cremogel- Formulierung und seinem Wirkstoff Hydrocortisonacetat besitzt Soventol HydroCort 0,25 % eine sehr gute und schnelle Wirksamkeit. Die gute Hautverträglichkeit ist klinisch nachgewiesen: Soventol HydroCort 0,25 % weist kein irritatives oder allergisches Potenzial auf. Schnelle Wirkstoff-Freisetzung, ein günstiges Penetrationsprofil und höhere Wirkstofflevel in der Vasokonstriktionsstudie im Vergleich zu höher dosierten Präparaten, gepaart mit einer sehr guten Hautverträglichkeit, sprechen für eine galenisch besonders gelungene Formulierung.

 

Die klinischen Studien wurden bei proDERM Institut für Angewandte Dermatologische Forschung GmbH, Hamburg durchgeführt. /

Literatur

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Thyssen J.P. et al.: The epidemiology of contact allergy in the general population-prevalence and main findings. Contact Dermatitis 57 (5), 287-299, 2007.

Neubert, R.R.H.: Topical availibility of commercial semisolid hydrocortisone acetate formulations. Die Pharmazie 59 (6), 472-474, 2004.

McKenzie A.W. and Stoughton R.B.: Methods for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 89, 741-746, 1962.

Niedner, R.: Kortikoide in der Dermatologie, UNI-MED Verlag, 58-59, 1. Aufl., 1998.

Stoughton R.B.: Generic Copies of Innovator Formulation of topical Glucocorticoids. In: Maibach, H.I. & Surber C. (Hrsg.) Topical Corticosteroids. Karger, Basel, 54-64, 1992.

Schmidli, J. und Hunziker. T.: Kortikosteroide zur lokalen Anwendung auf der Haut. pharma-kritik 10 (17/18), 65-72, 1988.

Muller-Goymann, C.C und Alberg, U.: Modified water containing hydrophilic ointment with suspended hydrocortisone-21-acetate-the influence of the microstructure of the cream on the in vitro drug release and in vitro percutaneous penetration. Eur J Pharm. Biopharm. 47 (2), 139-143, 1999.

Schaller P. und Luszipinski P.: Anwendung von Soventol® Hydrocortison Creme bei ekzematischen Erkrankungen: Ergebnisse einer Beobachtungsstudie mit 1.136 Patienten. Dt Derm 45(10), 2-7, 1997.

Beierdörffer H.: Hydrocortison Creme bei allergischem Kontaktekzem. hautnah dermatologie 6, 324-6, 1998.

 

Kontakt

Dr. Armin Engels, Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG, Kuhloweg 37, 58638 Iserlohn, E-Mail: a.engels(at)medice.de

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