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Neues Modell zeigt, wie Benzodiazepine wirken

04.07.2018  09:57 Uhr

Von Daniela Hüttemann / Erstmals präsentieren Forscher eine Struktur des humanen GABA-A-Rezeptors in seiner im Nervensystem vorherrschenden Form im Komplex mit dem Benzodiazepin-Antidot Flumazenil.

 

Das neue Modell soll helfen, die Wirkweise der Benzodiazepine und anderer Arzneistoffe besser zu verstehen – und neue Angriffsziele an diesem wichtigen Rezeptor offenbaren, schreiben die Wissenschaftler vom University of Texas South­western Medical Center im Fachmagazin »Nature« (DOI: 10.1038/s41586-018-0255-3).

 

γ-Aminobuttersäure (GABA) ist einer der wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Nervensystem. Er wirkt über den GABA-A- und den ­GABA-B-Rezeptor. Ersterer findet sich an 20 bis 50 Prozent aller Synapsen im menschlichen Gehirn. Es handelt sich um einen transmembranären Ionen­kanal, der bei Aktivierung durch GABA oder andere Substanzen einen Chlorid-Einstrom in die Nervenzellen ermöglicht, was die Signalweiterleitung dämpft. Eine Dysfunktion des Kanals spielt bei Erkrankungen wie Epilepsie, Angststörungen und Schlaflosigkeit eine Rolle. Neben GABA beeinflusst eine Vielzahl von Substanzen wie Benzo­diazepine, Barbiturate, einige Anästhetika sowie Alkohol die Form und Funktion des Rezeptors.

 

Der GABA-A-Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten, von denen es 19 verschiedene Formen gibt, die sich in bestimmten Kombinationen zusammenlagern können. Der vorherrschende Kanaltyp besteht unter anderem aus zwei α1-, zwei β2- und einer γ2-Untereinheit. Einen solchen hetero­meren Rezeptor stellten die Forscher um Dr. Shaotong Zhu nun erstmals mittels hoch auflösender Kryoelektronenmikroskopie dar. Entdeckt wurde der GABA-A-Rezeptor bereits 1950.

 

Zhu und Kollegen zeigen auch, wie sich die Rezeptorkonformation durch allosterische Modifikation durch Benzodiazepine ändert. Zudem identifizieren sie Stellen auf der Oberfläche der Proteinuntereinheiten, die ­Angriffspunkte für neue Wirkstoffe sein könnten. /

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