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Forschung

Neue Arzneistoffe vor der Zulassung

07.06.2011  17:46 Uhr

Chronische Obstipation, Schlaganfallprophylaxe und Morbus Cushing: Zu diesen und anderen Indikationen sind neue Arzneistoffe in der Pipeline. Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz von der Universität Frankfurt am Main besprach sie.

Noch für dieses Jahr erwartet der pharmazeutische Chemiker die Zulassung des peptidischen Moleküls Linaclotid. Es aktiviert die transmembranäre Guanylylcyclase-C, fördert damit die Darmperistaltik und verbessert Stuhlfrequenz und -konsistenz bei hartnäckig obstipierten Menschen. Physiologischerweise regen körpereigene Stoffen wie Uroguanylin und Guanylin dieses Enzym an, um den Wasserhaushalt im Darm zu regulieren. Doch auch bakterielle Toxine aktivieren das Enyzm; dann kommt es zu Diarrhöen mit massivem Chlorid- und Wasserverlust, berichtete Schubert-Zsilavecz.

In klinischen Studien wurde Linaclotid in Dosen von täglich 100 bis 1000 µg bei Patienten mit Reizdarmsyndrom und vorherrschender Obstipation sowie Patienten mit chronischer Obstipation erfolgreich getestet. Als unerwünschte Effekte traten Diarrhöen auf. Der Wirkstoff wird peroral gegeben und nicht resorbiert. »Ein neues Wirkprinzip für eine bislang nicht ausreichend behandelbare Indikation«, resümierte Schubert-Zsilavecz.

 

Die oralen Antikoagulanzien Rivaroxaban und Dabigatran sind keine Neulinge mehr. Seit mehreren Jahren schützen sie Patienten nach Hüft- und Kniegelenksersatz-Operationen vor Thromboembolien. Apixaban erhielt vor wenigen Tagen die »positive opinion« der europäischen Zulassungsbehörde EMA für diese Indikation. Neu ist das Indikationsgebiet der Schlaganfallprophylaxe bei Menschen mit Vorhofflimmern, für das Dabigatran in den USA bereits zugelassen ist. In der Re-Ly-Studie waren zweimal täglich 110 oder 150 mg Dabigatran gleich oder besser wirksam als Warfarin, lösten aber seltener schwere Blutungen, vor allem im Gehirn aus. Aufgrund der guten Daten steht die Indikationserweiterung in Deutschland bevor.

 

Morbus Cushing ist eine seltene Erkrankung der Hypophyse. Ein Adenom führt zur vermehrten Ausschüttung von ACTH (adreno-corticotropes Hormon), das wiederum die Nebenniere zur übermäßigen Produktion von Cortisol anregt. In Deutschland sollen etwa 3000 Menschen betroffen sein. Bei etwa zwei Dritteln erreicht man mit der operativen Resektion des Adenoms eine vollständige biochemische Kontrolle, erklärte Schubert-Zsilavecz. Eine Alternative bieten Somatostatin-Analoga. Der neue Wirkstoff Pasireotid bindet mit 40-fach höherer Affinität als andere Somatostatin-Analoga an den Somatostatin-Rezeptor sst5, der bei Morbus Cushing eine große Rolle spielt.

 

Die subkutane Gabe von zweimal täglich 600 oder 900 µg senkte in Studien den ACTH-Spiegel deutlich. Rund ein Viertel der Patienten erreichte unter der höheren Dosis nach sechs Monaten normale Cortisolwerte; mit der niedrigeren Dosis waren es 15 Prozent. Das Medikament biete vor allem eine Option für Patienten, die nicht operiert werden können.

 

Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion können auf neue Wirkstoffe hoffen. Zwei davon stellte Schubert-Zsilavecz in Meran vor: die peroral bioverfügbaren Protease-Inhibitoren Telaprevir und Boceprevir. Beide werden mit der Standardtherapie Ribavirin plus pegyliertes Interferon-α kombiniert. Dies konnte den mittleren Abfall der Viruslast verstärken und das Auftreten von resistenten Mutanten verzögern. Für Telaprevir zeigten die PROVE-1- und -2-Studien über 48 Wochen, dass die Dreierkombination deutlich wirksamer war als die Standardkombination.

 

Auch für Boceprevir liegen gute Daten vor, wenn der Inhibitor der NS3-A4-Protease im Anschluss an die Standardtherapie gegeben wird. In den USA sind beide Wirkstoffe bereits zur Therapie der chronischen Hepatitis C zugelassen. Boceprevir (Victrelis®) hat ein positives Votum der EMA erhalten.

 

Mit Tofacitinib befindet sich ein neuer Wirkstoff für Menschen mit rheumatoider Arthritis in der klinischen Prüfung. Der peroral bioverfügbare Wirkstoff hemmt Janus-Kinasen (JAK), die in den JAK-STAT- Signalweg involviert sind. Diese intrazelluläre Signalkaskade induziert die Bildung pro-inflammatorischer Zytokine. In Phase-II- Studien konnten Dosen von zweimal täglich 5, 15 oder 30 mg Tofacitinib Schmerzen und Beschwerden lindern. Da unter der hohen Dosis vermehrt Nebenwirkungen auftraten, wurden in Phase III nur die niedrigeren Dosierungen gegen Placebo geprüft. Einer deutlichen Beschwerdereduktion standen unerwünschte Effekte wie Neutropenie, Hämoglobinabfall und Infektionen gegenüber. Dieser Wirkstoff erfordere eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung, resümierte Schubert-Zsilavecz.

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