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Morbus Parkinson

Bewährte Therapien und neue Perspektiven

22.05.2006
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Morbus Parkinson

Bewährte Therapien und neue Perspektiven

von Holger Stark, Frankfurt am Main

 

Die Parkinson-Krankheit gehört nach Morbus Alzheimer zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des Nervensystems. Allein in Deutschland leiden über 250.000 Menschen an dieser Krankheit. Vor allem, aber nicht ausschließlich sind Menschen in der zweiten Lebenshälfte betroffen. Trotz vielfältiger Forschungsanstrengungen gibt es derzeit keine kausale Therapie, sondern lediglich symptomatische Behandlungsoptionen.

 

Im Jahr 1817 beschrieb der englische Landarzt und Apotheker James Parkinson in seinem Buch über die »Schüttellähmung« (»An Assay on the Shaking Palsy«) das klinische Bild des Parkinson-Syndroms erstmals ausführlich (1). Allerdings finden sich bereits in vorchristlichen Schriften Schilderungen einer Krankheit mit Zittern der Hände, körperlicher Steifheit und Verlust der Beweglichkeit. Der Untergang dopaminerger Neurone in bestimmten Arealen des Mittelhirns (Substantia nigra) ist die Ursache dieser Erkrankung. Oxidativer Stress, Dysfunktion und Degeneration der Mitochondrien sowie ungenügender Abbau von neurotoxischen Proteinen spielen zentrale pathogenetische Rollen beim degenerativen Prozess der Basalganglien.

 

Klassifizierung der Erkrankung

 

Der exakte Auslöser für die extrapyramidal-motorische Erkrankung ist in über 90 Prozent der Fälle unbekannt (idiopathische Parkinson-Erkrankung). In einem geringeren Anteil kann ein Auslöser identifiziert werden, beispielsweise eine Verletzung (Beispiel: Schädel-Hirn-Trauma bei Boxern), Infektionserkrankung oder eine zentrale Durchblutungsstörung. In diesen Fällen spricht man von einem symptomatischen Parkinson-Syndrom. Das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom, das beispielsweise bei Metoclopramid- oder Haloperidol-Intoxikationen auftreten kann, wird Parkinsonoid genannt.

 

Obwohl es bei einigen Betroffenen eine positive Familienanamnese, das heißt genetisch bedingte Ursachen der Erkrankung gibt, ist die Mehrzahl der Fälle multifaktorieller Ätiologie und nicht bestimmbar. Man spricht auch von einem sporadischen Morbus Parkinson. Die familiäre oder genetisch bedingte Form macht weniger als 5 Prozent der Krankheitsfälle aus, wobei sich in den letzten Jahren Berichte häufen, in denen über einen bisher unentdeckten genetischen Zusammenhang berichtet wird (2).

Als Folge des Mangels an Dopamin und eines Ungleichgewichts/Übergewichts anderer Botenstoffe wie Acetylcholin und Glutamat treten die charakteristischen Bewegungsstörungen auf (Abbildung 1). Der Mangel ist anfangs klinisch nicht relevant und nicht bemerkbar. Erst wenn rund 70 Prozent dieser dopaminergen Nervenzellen zu Grunde gegangen sind, treten eindeutige motorische Symptome auf, die sich hauptsächlich durch den Verlust der Dopamin-vermittelten regulierenden Aktivität der Substantia nigra und adaptive Folgeprozesse erklären lassen. Die kompensatorischen Fähigkeiten der verschiedenen Hirnareale verhindern ein früheres Auftreten der Symptome und damit auch ein frühzeitiges Erkennen des Krankheitsbeginns.

 

Krankheitsbild und Diagnose

 

Zu den ersten erkennbaren Symptomen gehört häufig ein Zittern der Finger (3 bis 4 Hz), das sich bei Bewegung bessert und im Schlaf verschwindet. Während zunächst Störungen in der Feinmotorik, zum Beispiel beim Schreiben und Nähen, und Schmerzen im Haltungsapparat auftreten, kommt es später infolge der Progression der Erkrankung zu der typischen Trias der Kardinalsymptome: Akinese oder Bradykinese, Rigor und Tremor. Bei einem idiopathischen Morbus Parkinson verläuft die motorische Symptomatik meist asymmetrisch und betrifft zunächst nur eine Körperseite.

 

Zu diesen motorischen Störungen kommen häufig Haltungsinstabilitäten, Gleichgewichtsstörungen, Schluckbeschwerden, Sprechstörungen, Schwitzen, Obstipation, erhöhte Talgproduktion der Haut und auch neuropsychiatrische Störungen wie Depressionen hinzu. Eine Demenz tritt erst in einem späten Krankheitsstadium auf. Kürzlich wurde der Acetylcholinesterase-Inhibitor Rivastigmin auch für die Behandlung der Parkinson-Demenz zugelassen.

Kardinalsymptome

Die klassischen Symptome der Parkinson-Erkrankung sind:

Akinese, Bradykinese und Hypokinese
Bewegungslosigkeit, Bewegungsverarmung und -verlangsamung;

Tremor
Zittern in den Extremitäten in der Ruhephase, besonders der Finger;

Rigor
Steifheit der Muskeln durch Spannung der Streck- und Beugemuskulatur, Zahnradphänomen

 

Nur wenige neurologische Leiden sind für Außenstehende so offensichtlich wie eine Parkinson-Erkrankung, was für viele Patienten ein nicht zu unterschätzendes psychologisches Problem darstellt. Häufig wird die Krankheit auf Grund des schleichenden Eintritts von den Angehörigen früher erkannt als von den Patienten selbst.

 

Die Diagnostik erfolgt anhand der klinischen Symptomatik, wobei mindestens zwei der Kardinalsymptome (zumeist Bradykinese) sowie mindestens ein weiteres Symptom vorhanden sein sollten. Moderne tomographische Diagnostikverfahren (CT, MRT, SPECT, PET) werden bevorzugt in der Forschung, in der Praxis jedoch bislang eher in Einzelfällen eingesetzt (Abbildung 2). In den Therapierichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie werden zerebrale strukturelle bildgebende Verfahren (CT, MRT) zur Basisdiagnostik und zur Abgrenzung gegenüber dem nicht idiopathischen Parkinson-Syndrom empfohlen (3). Verlaufskontrollen der Krankheit und des Therapieregimes sollten mindestens halbjährlich erfolgen.

Unterschiedliche Therapiestrategien

 

Da bisher keine kausale Therapie zur Verfügung steht, kann die Erkrankung nur symptomatisch angegangen werden. Es liegen widersprüchliche Aussagen darüber vor, ob die Progression mit dem einen oder anderen Medikament tatsächlich verlangsamt werden kann.

 

Man beginnt mit einer Pharmakotherapie, sobald eine signifikante Beeinträchtigung der Lebensqualität oder von Aktivitäten des alltäglichen Lebens vorliegt (4). Die vielfältigen Therapieprinzipien beruhen auf einem Anheben der dopaminergen Neurotransmission oder einem Wiederherstellen des Gleichgewichts der Neurotransmitter. Dies wird entweder mit der Substitution von Dopamin durch L-DOPA-Gabe oder einer Einnahme von dopaminerg wirkenden Stoffen (Dopaminrezeptor-Agonisten) erreicht. Man kann die Wirkung von vorhandenem oder zugeführtem Dopamin steigern, indem man dessen Abbau durch spezifische Enzymhemmung verlangsamt. Durch Gabe von antiglutamatergen (NMDA-Rezeptor-Antagonisten) oder antimuscarinergen Stoffen (Anticholinergika) wird am Gleichgewicht der Neurotransmitter reguliert (Abbildung 3).

L-DOPA als Goldstandard

 

Da Dopamin als biogenes Amin selbst nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wird L-DOPA (L-3,4-Dihydroxy-phenylalanin; Levodopa) als Prodrug gegeben, das in vivo durch Decarboxylierung in Gliazellen in Dopamin umgewandelt wird. Die Bioverfügbarkeit von L-DOPA schwankt stark; es unterliegt einer starken Verstoffwechselung (5). Bei alleiniger oraler Gabe von L-DOPA gelangt weniger als 1 Prozent unmetabolisiert in das Gehirn. Um die Effekte dieses Neurotransmitters in der Peripherie einzudämmen, wird ein Decarboxylase-Inhibitor wie Benserazid oder Carbidopa dazugegeben. Die Decarboxylase-Inhibitoren können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, hemmen aber in der Peripherie die Metabolisierung und damit die Aktivierung von L-DOPA in Dopamin. Somit wird die zentrale Bioverfügbarkeit des Neurotransmitters gesteigert und die peripheren Wirkungen des gebildeten Dopamins und seiner weiteren Umwandlungsprodukte vermindert.

 

Levodopa gilt trotz neuerer Entwicklungen immer noch als Goldstandard der Parkinson-Behandlung und ist unverzichtbarer Therapiebestandteil. Diagnostisch kann ein initiales Ansprechen auf eine L-DOPA-Gabe als Kriterium für einen Morbus Parkinson genutzt werden. Obwohl viele Patienten zunächst gut auf das Medikament ansprechen (Honeymoon-Phase), ist die Medikation für das langfristige Therapieziel exakt abzustimmen. Im Lauf einer jahrelangen Einnahme entwickelt die überwiegende Zahl der Patienten motorische Spätkomplikationen, zu denen Dyskinesien sowie starke Schwankungen der L-DOPA-Effekte zählen. Diese Bewegungsstörungen werden auch als Off-Akinesien, Hyperkinesien und On-off-Fluktuationen beschrieben. Die Patienten haben bei Off-Dystonien das Gefühl, eingefroren zu sein oder in einer Wand festzustecken. Um solche pulsatilen Über- oder Unterstimulationen auszugleichen, steht Levodopa in Darreichungsformen zur raschen enteralen Resorption sowie in retardierten Formulierungen zur Verfügung (6).

 

Auf Grund eines Absorptionsfensters im Duodenum und eines aktiven Transportmechanismus sollte die perorale Aufnahme der Aminosäure L-DOPA mindestens 30 Minuten vor der Mahlzeit erfolgen. Gegebenenfalls ist eine proteinarme Diät bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr indiziert.

 

Weitere Enzymhemmungen

 

Die Hemmung des Dopamin-Abbaus im Gehirn kann durch Inhibition der Monoaminoxidase-B (MAO-B) oder der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) erfolgen (7). Während die Decarboxylase für die Aktivierung benötigt wird, sind diese beiden Enzyme für die Inaktivierung von Dopamin verantwortlich.

 

Als MAO-B-Inhibitoren stehen Selegilin und seit 2005 Rasagilin zur Verfügung (Abbildung 4), die als Monotherapeutika eine milde symptomatische Wirkung auf die Motorik zeigen. Beide Stoffe sind relativ selektive, irreversible Inhibitoren, die unterschiedliche Metabolisierungswege haben. In höheren Dosierungen können beide Stoffe ebenfalls die MAO-A hemmen, was zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen und verstärkten Interaktionsmöglichkeiten führen kann. Auf Grund der kovalenten Bindung an die MAO-B spielen die Halbwertszeiten der Substanzen eine untergeordnete Rolle. In Kombination mit L-DOPA (Add-on-Therapie) kann dessen Dosierung gesenkt werden. Neben der konventionellen Tablettenform gibt es Selegilin auch als Schmelztablette zur sublingualen Resorption.

Als COMT-Inhibitoren stehen mit Entacapon und Tolcapon wiederum zwei Arzneistoffe als Comedikation zu L-DOPA zur Verfügung. Entacapon wirkt nur peripher, da es im Gegensatz zu Tolcapon nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Für Tolcapon wurde das bisherige Ruhen der Zulassung im Jahr 2005 aufgehoben, da es in neueren Nutzen-Risiko-Analysen vorteilhafter beurteilt wird. Wegen des Risikos hepatischer Nebenwirkungen gilt Tolcapon bei den COMT-Inhibitoren als Mittel der zweiten Wahl, wenn der Patient auf eine Entacapon-Therapie nicht ausreichend anspricht. Bei einer Tolcapon-Therapie ist auf die vorgeschriebene Kontrolle der Leberenzyme zu achten. Auch bei den COMT-Inhibitoren ist eine Reduktion der L-DOPA-Tagesdosis um bis zu 30 Prozent angebracht, um Dyskinesien zu vermeiden.

 

Die COMT-Inhibitoren dürfen nur in Kombination mit Levodopa verabreicht werden. Eine seit 2003 verfügbare fixe Dreifachkombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon in verschiedenen Wirkstärken vereinfacht die Medikamenteneinnahme bei Patienten mit Wirkungsfluktuationen und soll die Compliance verbessern.

 

Agonisten am Dopaminrezeptor

 

Die derzeit im Handel befindlichen oder kurz vor der Markteinführung stehenden Dopaminrezeptor-Agonisten können, chemisch gesehen, in zwei Klassen eingeteilt werden:

 

die Ergot-Derivate mit Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid und Pergolid sowie

die Nicht-Ergot-Derivate mit Apomorphin, Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin (5, 8).

 

Sie greifen alle stimulatorisch bevorzugt an bestimmten Subpopulationen von Dopaminrezeptoren (D2, D3) an und zeigen gewisse strukturelle Ähnlichkeiten zu Dopamin. Bezüglich der klinischen Wirksamkeit bestehen zwischen den einzelnen Substanzen bei äquivalenter Dosierung kaum relevante Unterschiede. Hinsichtlich Pharmakokinetik und Nebenwirkungsprofilen gibt es jedoch gravierende Unterschiede.

 

Die Dopaminrezeptor-Agonisten haben in der Regel längere Plasma-Eliminationshalbwertszeiten (t1/2), sodass bei der Langzeittherapie eine geringere Gefahr von Fluktuationen besteht. Allerdings können die Substanzen der Ergot-Familie in unterschiedlichem Ausmaß viszerale Fibrosen und Herzklappenschäden auslösen, sodass vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Intervallen ein Ultraschall-Kardiogramm durchgeführt werden sollte. Ebenfalls ist eine ausgeprägte Plasmaeiweiß-Bindung wie bei Pergolid als potenzielle Interaktionsmöglichkeit zu berücksichtigen. Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen können alle Dopaminrezeptor-Agonisten zu Tagesmüdigkeit und Somnolenzen führen; bei den peroral applizierbaren Nicht-Ergot-Derivaten ist dies besonders auffällig geworden.

Tabelle 1: Rezeptorprofile einiger Dopaminrezeptor-Agonisten (5, 9-11)

Wirkstoff D2 D3 D1 Diverse 5-HT Diverse α
Bromocriptin ++ ++ - ++ ++
Cabergolin +++ +++ +++ ++
Lisurid +++ ++ + +++ +++
Pergolid ++ +++ - +++ ++
Apomorphin ++ ++ + ++ +
Pramipexol + +++ -- - -
Ropinirol ++ ++ -- - -
Rotigotin ++ ++ + + +

Relative Rezeptoraffinitäten und -potenzen der Wirkstoffe und möglicher Metabolite in abgestuften Klassifikationen von sehr gering (--) bis sehr hoch (+++)

Die Verbindungen unterscheiden sich auch in ihrem Rezeptorprofil (Tabelle 1). Die neuen Nicht-Ergot-Derivate zeigen hier eine höhere Selektivität als die Ergot-Derivate. Eine Übersicht über einige relevante pharmakokinetische und klinische Daten ausgewählter Parkinson-Therapeutika bietet die Tabelle 2.

Tabelle 2: Pharmakokinetische und klinische Erfahrungsdaten einiger Parkinson-Therapeutika (1, 3, 6)

Wirkstoff t1/2 (h) Orale Bioverfügbarkeit (%) Äquivalenzdosen1 (mg) Maximale Tagesdosierung (mg) Elimination
L-DOPA 1 60-1002 100 1600 (4000)3 Metabolisierung
Apomorphin 0,5 3-5 100 Metabolisierung
Bromocriptin 6 4,4 10-15 30 hepatisch
Cabergolin 65 90 2 6 hepatisch
Lisurid 2-3 17,5 1 1,5 hepatisch/renal
Pergolid 7-16 60 1 3 hepatisch/renal
Pramipexol 8-12 90 0,7-1 3,15 renal
Ropinirol 6 50 3-5 24 renal
Amantadin 2-15 90 600 renal

1) grobe Anhaltspunkte für Dosierungen mit vergleichbaren Wirksamkeiten dopaminerger Arzneistoffe nach klinischen Erfahrungen;

2) mit Decarboxylase-Inhibitor (sonst Bioverfügbarkeit etwa 30 Prozent);

3) ohne Decarboxylase-Inhibitor (Beispiel Dopaflex®)

Gerade bei jüngeren Patienten (das sind bei dieser Erkrankung Patienten unter dem 70. Lebensjahr) sollte man initial mit einer einschleichenden Aufdosierung eines Dopaminrezeptor-Agonisten über mehrere Wochen beginnen. Bei nachlassender Wirksamkeit erfolgt eine Add-on-Therapie mit L-DOPA. Bei milder Symptomatik kann alternativ ein MAO-B-Inhibitor oder Amantadin verabreicht werden.

 

Apomorphin, das ein Umwandlungsprodukt von Morphin ist, zeigt keine opioiden Wirkungen. Auf Grund des hohen First-pass-Effektes und der emetischen Wirkung wird es parenteral verabreicht, entweder mit einem Pen subkutan oder als Dauerinfusion. Wegen der emetischen Wirkung ist eine Prämedikation mit Domperidon angezeigt. Besonders bei so genannten Freezing-Problemen bringt die Injektion von Apomorphin rasch eine Besserung.

 

Ropinirol und Pramipexol sind peroral verfügbare Dopaminrezeptor-Agonisten mit guter Bioverfügbarkeit und guter Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke. Nach den bisherigen Erfahrungen scheinen sie sich positiv auf die Entwicklung von Dyskinesien als mögliche Spätfolgen auszuwirken. Zusätzlich werden verstärkt neuroprotektive und antidepressive Effekte dieser Substanzen diskutiert.

 

Im März 2006 kam mit Rotigotin ein weiterer Dopaminrezeptor-Agonist auf den Markt (Abbildung 4) (8). Ebenso wie Apomorphin unterliegt Rotigotin einer starken gastrointestinalen Metabolisierung und wird daher nicht peroral verabreicht. Rotigotin ist das erste transdermale therapeutische System für Parkinson-Patienten, das als einmal tägliche »Pflaster«-Applikation (Matrixsystem) in verschiedenen Dosierungen erhältlich ist. Dadurch sollen vorteilhafte konstante Wirkstoffspiegel über einen langen Zeitraum erreicht werden (Continuous delivery system, CDS). Besonders Patienten mit Schluckbeschwerden oder schlechter Compliance profitieren von dieser Applikationsform.

 

Antagonisten am NMDA-Rezeptor

 

NMDA-Rezeptoren sind eine Untergruppe von Glutamatrezeptoren, die zu den ligandengesteuerten Ionenkanälen zählt. Nach Stimulation mittels Glutamat und Glycin kommt es zum Einstrom von Na+- und Ca2+-Ionen. Die Adamantan-Derivate Amantadin und Memantin hemmen den Ionenkanal durch Bindung in der Kanalpore (5). Dadurch werden cholinerge Interneurone gehemmt und vermutlich ein neuronales Gleichgewicht wieder hergestellt. Die Bezeichnung Interneurone wird im Gehirn für Nervenzellen mit relativ kurzen Axonen verwendet ­ im Gegensatz zu den Projektionsneuronen.

 

Neben einer Linderung der Akinese kommt es zur Hemmung von Dyskinesien, sodass NMDA-Antagonisten gerade bei einer milden Form der Parkinson-Erkrankung günstig auf die Motorik wirken. Auf Grund der vorwiegend renalen Elimination und eines erhöhten Psychoserisikos bei älteren Menschen sollte die Dosis bei niereninsuffizienten Patienten angepasst werden. Wie die Dopaminergika haben auch die NMDA-Rezeptor-Antagonisten ein deutliches Psychoserisiko.

 

Auch Budipin hemmt NMDA-Rezeptoren (5). Allerdings hat diese Substanz zahlreiche Effekte an anderen Systemen. Sie wirkt indirekt dopaminerg, anticholinerg und hemmend auf die striatale GABA-Freisetzung. Gleichzeitig greift sie auch den kardialen hERG-Kanal an, was zu einer Verlängerung der QT-Zeit und zu Torsade de pointes führen kann. Der hERG-Kanal (humaner Ether-a-gogo-related Gen Kanal) ist ein für die elektrische Aktivität am Herzmuskel essenzieller K+-Kanal, dessen Blockade über die QT-Zeit-Verlängerung zu lebensbedrohlichen Arrhythmien führt. Budipin darf daher nicht in Kombination mit anderen QT-Zeit verlängernden Substanzen appliziert werden und erfordert eine engmaschige, dokumentierte kardiologische Kontrolle. In Mono- oder Kombinationstherapie zeigt es günstige Effekte auf den Ruhetremor der Patienten.

 

Vorsicht mit Anticholinergika

 

Anticholinergika als Muskarinrezeptor-Antagonisten stellen historisch gesehen die ersten Parkinson-Therapeutika dar. Im ausgehenden 19. Jahrhundert wurde mit Unterstützung der italienischen Königin Elena die so genannte »bulgarisch-italienische Kur« entwickelt, bei der die Patienten wässrige und alkoholische Belladonna-Extrakte bekamen. Erst in den 1940er-Jahren begann die Herstellung von synthetischen Anticholinergika auf der Basis von Atropin (1).

 

Anticholinergika sollten wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils (Gefahr von Psychosen und Irritiertheit) lediglich in Einzelfällen bei therapieresistenten jüngeren Patienten, insbesondere bei Ruhetremor, eingesetzt werden. Besondere Vorsicht ist gerade bei älteren Patienten hinsichtlich kognitiver Störungen geboten. Hier ist noch viel Aufklärung nötig, um die derzeitige Verschreibungspraxis an den aktuellen Wissensstand und die Therapierichtlinien anzupassen (Abbildung 5).

Medikamente in der Pipeline

 

Verschiedene Metaanalysen von klinischen Studien haben gezeigt, dass Kaffeetrinker signifikant seltener an Morbus Parkinson erkranken als Nicht-Kaffeetrinker. Dies wird in Zusammenhang mit dem Adenosinrezeptor-Antagonisten Coffein gebracht. Mehrere viel versprechende selektive Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten, zum Beispiel Istradefyllin oder VR-2006, befinden sich in klinischer Entwicklung als Parkinson-Medikamente mit einem neuen therapeutischen Ansatzpunkt (5, 12).

 

Der Rezeptor-Cross-Talk zur dopaminergen Innervation soll ebenfalls über 5-HT1A-Rezeptoragonisten angesprochen werden (unter einem Rezeptor-Cross-Talk versteht man die gegenseitige Beeinflussung von benachbarten Rezeptoren oder Rezeptorsystemen). Hier befinden sich sowohl relativ selektive Rezeptoragonisten (Sarizotan) als auch gemischte dopaminerge (Partial-)Agonisten (SLV-308, DU-127090) in klinischer Entwicklung. Auf eine bevorzugte Beeinflussung der dopaminergen Innervation zielen auch Sumarinol (Dopaminrezeptor-Agonist) oder die Monoamin-Wiederaufnahmehemmer NS-2330 oder SPD-473 ab.

 

In Italien bereits zugelassen ist das Pro-Prodrug Melevodopa, das einen Methylester von L-DOPA in Kombination mit Carbidopa darstellt.

 

Einen neuen Ansatz, der auf der Hemmung der glutamatergen Innervation beruht, bietet der AMPA-Rezeptor-Antagonist Talampanel bezüglich der Dyskinesien. Obwohl verschiedene neuroprotektive Ansätze in der Therapie diskutiert werden, hat sich bisher kein Wirkstoff in größeren klinischen Studien als wirksam erwiesen (14).

 

Tiefe Hirnstimulation

 

Bei den nicht medikamentösen neurochirurgischen Maßnahmen hat die tiefe Hirnstimulation die funktionelle neurochirurgische Behandlung von Bewegungsstörungen revolutioniert (3, 13). Die früheren läsionellen Verfahren konnten in der Regel nur einseitig und gegen den Tremor eingesetzt werden. Darüber hinaus waren Nebenwirkungen, zum Beispiel Sprechstörungen, häufig und irreversibel.

 

Bei der tiefen Hirnstimulation werden Elektroden stereotaktisch meist in den Nucleus subthalamicus verpflanzt (Abbildung 6). Diese können über einen unter dem Schlüsselbein implantierten Stimulator reversibel und individuell anpassbar aktiviert werden. Die On-off-Fluktuationen werden dadurch erheblich reduziert. Solche Verfahren sind heute zwar fester Bestandteil der Therapie, aber auf Grund von Sicherheitsabwägungen und Erkrankungsprofil meist einer kleinen Patientengruppe vorbehalten. Auch wenn mit dieser und ähnlichen Methoden viel versprechende Erfolge erzielt werden, darf nicht verkannt werden, dass eine medikamentöse Therapie in der Regel weiter nötig ist.

Es gibt zahlreiche weitere Ansätze, einen Morbus Parkinson zu bekämpfen. Zu den euphorisch gehandhabten Ansätzen gehört sicherlich die Stammzelltherapie (15). Es gab verschiedene Studien, bei denen Stammzellen oder Dopamin produzierende Zellen in Hirnareale verpflanzt wurden. Obwohl sich die Symptomatik häufig besserte, wurden Bewegungsstörungen oder andere Nebenwirkungen als wesentliche Einschränkungen beobachtet. Diese Ansätze sind noch im experimentellen Stadium und als Therapiemaßnahmen derzeit nicht verfügbar. Das Gleiche trifft für gentherapeutische Ansätze zu, zum Beispiel die Einschleusung des Glutamatdecarboxylase-Gens durch Adenoviren, das Einbringen von α-Synuclein siRNA (small interfering RNA, die das entsprechende Genkonstrukt hemmen können) oder die Applikation neuronaler Wachstumsfaktoren (GDNF).

 

Es bleibt zu hoffen, dass an entsprechenden Forschungsstandorten die Entwicklung so voranschreitet, dass in fünf bis 20 Jahren entsprechend evaluierte und zuverlässige kausale Methoden zur Verfügung stehen.

 

Wichtige Begleittherapien

 

Hervorgehoben werden soll neben einer ausgewogenen und gesunden Ernährung die nicht medikamentöse Begleittherapie des Parkinson-Patienten in Form von logopädischen, ergotherapeutischen und krankengymnastischen Übungen (1). Gezielte Bewegungstherapie bessert die motorischen Fähigkeiten deutlich und bewirkt als Gruppentherapie häufig eine nicht zu unterschätzende psychosoziale Verbesserung.

 

Wichtig ist zudem die psychische Betreuung von Patienten, Pflegepersonal und Angehörigen. Ebenso tragen verschiedene Hilfsmittel des Alltags dazu bei, den Patienten autark und selbstbewusst sein Leben genießen zu lassen. Selbsthilfegruppen bieten ein ansprechendes Umfeld für die Betroffenen, um Erfahrungen auszutauschen.

 

Die therapeutischen Möglichkeiten beim Parkinson-Syndrom sind ausgesprochen vielfältig und vielschichtig; aktuelle Leitlinien zu Diagnostik und Therapie liefert die Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Mit den vorhandenen Therapien lässt sich über einen Zeitraum von 15 bis 25 Jahren eine gute bis befriedigende Lebensqualität gewährleisten und die Lebenserwartung signifikant steigern.

 

Nach neueren Untersuchungen rechnet man mit direkten Kosten von durchschnittlich etwa 650 Euro pro Monat für einen Parkinson-Patienten. Bei einer angenommenen Zahl von 250.000 Patienten in Deutschland kommt man unter Einbeziehung der indirekten Kosten von 1,5 Milliarden Euro auf eine finanzielle Gesamtbelastung von grob 3,5 Milliarden Euro pro Jahr (16). Angesichts der demographischen Entwicklung ist in den nächsten Jahren mit einer drastischen Kostenzunahme zu rechnen. Der bereits bestehende Druck auf die Entwicklung kausaler Therapiemaßnahmen wird dadurch entsprechend steigen.

Literatur

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Themenheft Parkinson-Therapeutika. Pharm. Unserer Zeit 35, Nr. 3 (2006). Hier: Götz, W., Geschichte der Therapie des Morbus Parkinson: Fast 200 Jahre keine kausale Therapie. S. 190-196.

Büeler, H., Die Parkinson-Krankheit: Molekulare Mechanismen und Genetik.  In (1), S. 198-203.

Oertl, W., et al., Deutsche Gesellschaft für Neurologie ­ nationale Leitlinie. www.dgn.org/221.0.html [01.05.2006].

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Böckler, F., Rezeptorvermittelte Parkinson-Therapeutika. Konkurrenz für den »Goldstandard« L-DOPA. In (1), S. 204-216.

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Jenner, P., A novel dopamine agonist for the transdermal treatment of Parkinson´s disease. Neurology 65, Suppl. 1 (2005) S3-S5.

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Weitere Literatur in den Referenzen und beim Verfasser.

 

Der Autor

Holger Stark studierte Pharmazie an der Freien Universität in Berlin; 1991 erfolgte die Promotion über Ligandenentwicklungen bei Histaminrezeptoren bei Professor Dr. Walter Schunack, Berlin. Stark habilitierte sich 1999 mit einer Arbeit über Dopaminrezeptoren und erhielt im Jahr 2000 einen Ruf an die Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main, wo er als Professor für Pharmazeutische/Medizinische Chemie tätig ist. Professor Dr. Stark ist unter anderem Vorsitzender des Lehr- und Studienausschusses für Pharmazie, stellvertretender Direktor des Instituts für Pharmazeutische Chemie und Vorsitzender der DPhG-Landesgruppe Hessen. Seit 2004 hat er die Position des Editor-in-Chief für das Archiv der Pharmazie - Chemistry in Life Sciences inne. Seine vielfältigen Forschungen zu neuen Wirkstoffen und Therapieprinzipien gelten schwerpunktmäßig den verschiedenen Neurotransmittern und deren Involvierung in verschiedene Krankheiten wie Morbus Parkinson und Schizophrenie. Dies betrifft insbesondere spezielle Klassen von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Kationenkanälen und metabolischen Enzymen. Für seine Arbeiten wurde Stark mehrfach ausgezeichnet.

 

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Holger Stark

Johann-Wolfgang-Goethe-Universität

Institut für Pharmazeutische Chemie

Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt am Main

h.stark(at)pharmchem.uni-frankfurt.de

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