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Eliglustat und Nonacog gamma

06.05.2015
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im April kamen mit dem Hämophilie-B-Wirkstoff Nonacog gamma und dem bei Morbus Gaucher eingesetzten Wirkstoff Eliglustat zwei neue Arzneistoffe auf den deutschen Markt.

Morbus Gaucher ist eine erblich bedingte lysosomale Speicherkrankheit, von der weltweit weniger als 10 000 Menschen betroffen sind. Ursache der Erkrankung ist ein genetisch bedingter Mangel des Enzyms β-Glucocerebro­sidase, das den Abbau bestimmter Lipidmoleküle katalysiert.

Hierdurch entstehen vergrößerte, lipidspeichernde Zellen, die sich in verschiedenen Regionen des Körpers ansammeln können, vorwiegend jedoch in Milz, Leber und Knochenmark. Die Infiltration von Geweben mit diesen sogenannten Gaucher-Zellen kann eine Vielzahl verschiedener Symptome verursachen, darunter Vergrößerungen von Milz und Leber, Anämie, Blutungen und Hämatome sowie Knochen­brüchigkeit. Bei der häufigsten Form des Morbus Gaucher, dem Typ 1, ist das Gehirn normalerweise nicht betroffen.

 

In der Behandlung von Morbus Gaucher Typ 1 gibt es zum einen die Enzym­ersatztherapie. In Deutschland stehen dafür die Wirkstoffe Imiglucerase (Cere­zyme®) und Velaglucerase (Vpriv®) zur Verfügung. Sie werden infundiert. Eine zweite Behandlungsoption sind Wirkstoffe, die die Glucocerebrosid-Synthese hemmen. Sie sind oral verfügbar. Einziger Vertreter dieser Klasse war bislang der Glucocerebrosid-Synthase-Inhibitor Miglustat (Zavesca®).

 

Eliglustat

 

Im April 2015 hat Hersteller Genzyme mit Eliglustat (Cerdelga® 84 mg Hartkapseln) einen zweiten Stoff dieser Wirkstoffklasse in den deutschen Handel gebracht. Ein wichtiger Unterschied zwischen Miglustat und Eliglustat: Während der erstgenannte Wirkstoff nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden darf, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infrage kommt, gilt diese Einschränkung bei Eliglustat nicht. Es ist damit die erste orale Behandlungsoption bei Morbus Gaucher vom Typ 1.

 

Teil des klinischen Entwicklungs­programms von Eliglustat sind zwei zulassungsrelevante Phase-III-Studien. In die placebokontrollierte Doppelblindstudie ENGAGE wurden 40 therapie­naive Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 aufgenommen. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Milzvolumens. Patienten der Verumgruppe zeigten nach neunmonatiger Behandlung mit Eliglustat eine durchschnittliche Verkleinerung der Milz von 28 Prozent. Dem ­gegenüber stand eine Vergrößerung der Milz von gut 2 Prozent bei den Patienten der Placebogruppe. Auch bei den sekundären Endpunkten überzeugte der neue Wirkstoff. Die Behandlung mit Eliglustat ging – anders als die mit Placebo – mit einer Verbesserung der Thrombozytenzahl und des Hämo­globinspiegels sowie einer Verringerung des Lebervolumens einher.

 

Ziel der zweiten Phase-III-Studie ENCORE mit 160 Patienten war es, zu prüfen, ob die Erkrankung stabil blieb, wenn die Patienten von einer Enzym­ersatztherapie mit Imiglucerase auf Eliglustat umgestellt wurden. Hierbei erfüllte der neue Wirkstoff die zuvor festgelegten Kriterien für Nicht-Unterlegenheit gegenüber Imiglucerase, die aus einem kombinierten Endpunkt mit den Parametern Milzgröße, Hämo­globinwert, Thrombozytenzahl und Lebervolumen bestanden. Nach zwölfmonatiger Behandlung lag der Prozentsatz der Patienten, die diesen kombinierten Endpunkt erreicht hatten, bei etwa 85 Prozent in der Eliglustat- Gruppe und etwa 94 Prozent in der Imiglucerase-Gruppe.

 

Eliglustat wird hauptsächlich über CYP2D6 in der Leber metabolisiert. Vor Therapiestart muss daher zwingend der CYP2D6-Metabolisierungsstatus bestimmt werden. Erst danach kann der Arzt entscheiden, ob er Eliglustat bei dem entsprechenden Patienten einsetzen kann, und wenn ja, in welcher Höhe er den Wirkstoff dosieren muss. Bei Patienten, die ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind oder bei denen der Metabolisierungsgrad unklar ist, sollte Eliglustat nicht zum Einsatz kommen. Intermediäre und schnelle CYP2D6-Metabolisierer sollten zweimal täglich eine Kapsel à 84 mg Eliglustat schlucken, langsame CYP2D6-Metabolisierer einmal täglich eine solche Kapsel.

 

Eliglustat ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre oder schnelle Metabolisierer sind und einen starken oder mäßig starken CYP2D6-Hemmer gleichzeitig mit einem starken oder mäßig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie bei Patienten, die langsame CYP2D6- Metabolisierer sind und einen starken CYP3A-Hemmer einnehmen. Unter diesen Bedingungen sind die beiden wichtigen Stoffwechselwege für den Metabolismus von Eliglustat beeinträchtigt und es sind erheblich erhöhte Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs zu erwarten. Wegen der Inhaltsstoffe, die CYP3A hemmen, sollten alle Patienten unter Eliglustat-Therapie auch keine Grapefruits oder deren Saft verzehren. Laut Fachinformation sollte Eliglustat in der Schwangerschaft aus Vorsichtsgründen vermieden werden. In der Stillzeit muss entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Eliglu­stat verzichtet werden soll.

 

Bislang besteht keine Zulassung für die Anwendung des neuen Wirkstoffs bei Kindern, was sich allerdings zukünftig vermutlich noch ändern wird. Die unter Eliglustat am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Durchfall, der bei etwa 6 Prozent der Patienten in den Studien auftrat. Häufig traten unter anderem auch Arthralgie, Ermüdung und Blähungen auf.

 

Kapseln statt Infusionen: Die täg­liche Einnahme von Kapseln stellt an Patienten einen anderen Anspruch hinsichtilich der Therapietreue. Apotheker sollten daher daran erinnern, dass eine gute Adhärenz eine wichtige Voraussetzung für den Therapieerfolg ist.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Nonacog gamma

 

Seit April ist mit Nonacog gamma (Rixubis® 250/500/1000/2000/3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Baxter) ein neuer Wirkstoff aus der Gruppe der Blutgerinnungsfaktoren auf dem Markt. Das Präparat enthält den rekombinanten Gerinnungsfaktor IX und darf bei Patienten mit einer angeborenen Blutungsstörung aufgrund eines Faktor-IX-Mangels (Hämophilie B) zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen eingesetzt werden. Es ist für Patienten aller Altersgruppen indiziert und kann sowohl kurz- als auch langfristig eingesetzt werden.

 

Rixubis ist als Pulver plus Lösungsmittel erhältlich und muss vor der Applikation gemischt werden. Danach kann das Mittel intravenös injiziert werden. Sind die Patienten entsprechend geschult, können sie sich Nonacog gamma auch zu Hause selbst verabreichen. Rixubis muss bei 2 bis 8 °C gelagert und transportiert werden.

 

Dosis und Häufigkeit der Gabe sind davon abhängig, ob das Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Blutungen angewendet wird. Zudem hängen sie vom Körpergewicht des Patienten, dem Schweregrad der Hämophilie, dem Ausmaß und Ort der Blutung sowie dem Alter und dem klinischen Zustand des Patienten ab.

 

Die Zulassung basiert auf drei Studien mit Hämophilie-B-Patienten, die zuvor mit anderen Therapien behandelt worden waren. Die Wirksamkeit wurde anhand einer Standardskala gemessen, auf der hervorragend eine vollständige Befreiung von Schmerzen und keine Anzeichen für eine Blutung nach einer einzelnen Dosis bedeutet. Als gut gilt eine Linderung der Schmerzen und Anzeichen einer Besserung nach einer Einzeldosis, obwohl zur vollständigen Symptomfreiheit weitere Dosen nötig sind.

 

In der ersten Studie, an der 73 Patienten im Alter zwischen 12 und 59 Jahren teilnahmen, wurden 249 Blutungsereignisse mit Rixubis behandelt. Die Wirksamkeit wurde bei 95,4 Prozent als hervorragend oder gut bewertet. An einer zweiten Studie nahmen 23 Kinder im Alter zwischen knapp unter zwei bis knapp unter zwölf Jahren teil. Insgesamt wurden 26 Blutungsereignisse mit Rixubis behandelt. Die Wirksamkeit wurde in 96,2 Prozent der Fälle als hervorragend oder gut eingestuft. In einer dritten Studie erhielten 14 Patienten Rixubis als Prophylaxe während einer Operation. Unter der Behandlung konnte der Blutverlust auf einem Niveau gehalten werden, das dem von Patienten ohne Hämophilie B vergleichbar war.

 

Sehr häufige Nebenwirkungen von Nonacog gamma sind Störungen des Geschmacksempfindens und Schmerzen in den Gliedmaßen. In seltenen Fällen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, unter anderem Angio­ödeme, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Juckreiz, Kopfschmerzen, Urtikaria, Hypotonie, Gefühl von Müdigkeit oder Unruhe, Übelkeit oder Erbrechen, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Keuchen und Kribbeln. In manchen Fällen können diese Reaktionen schwerwiegend werden und mit einem gefährlichen Blutdruckabfall verbunden sein.

 

Bei Symptomen von Überempfindlichkeit sollten Patienten oder ihre Pflegepersonen die Anwendung des Arzneimittels sofort abbrechen und den Arzt aufsuchen. Kontraindiziert ist Rixubis bei bekannten allergischen Reaktionen gegen Hamsterprotein.

 

Hämophilie B tritt nahezu nie bei Frauen auf. Daher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor IX während Schwangerschaft und Stillzeit vor. Nonacog gamma darf deshalb bei Schwangeren und Stillenden nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist.

 

vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

Eine Schrittinnovation, ein Analogpräparat

Mit Eliglustat (Cerdelga®) steht nach Miglustat (Zavesca®) der zweite Hemmstoff der Glucocerebrosid-Synthese für die Behandlung von Morbus Gaucher Typ 1 zur Verfügung. Beide Stoffe sind perorale Alternativen zu den beiden parenteralen Enzymersatz-Therapeutika Imiglucerase und Velaglucerase. Der Unterschied zwischen den beiden Synthese-Hemmstoffe liegt darin, dass Eliglustat als Primärtherapeutikum zugelassen wurde, während Miglustat nur bei Patienten verwendet werden darf, die für eine Enzymersatztherapie nicht infrage kommen. Damit kann Eliglustat durchaus als Schrittinnovation beurteilt werden.

 

Eine Einstufung von Nona­cog gamma, einem rekombinanten Blutgerinnungsfaktor IX (Rixubis®), der zur Therapie einer Hämophilie B zugelassen wurde, fällt deutlich schwerer, da mit Nonacog alfa und beta zwei ähnliche Produkte schon zur Verfügung stehen und kein klinischer Vergleich zur Verfügung steht. Vor diesem Hintergrund muss Nonacog gamma als Analog­präparat eingestuft werden.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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