Experten werben für Steueranreize |
 | 16.04.2014 09:30 Uhr |
Von Anna Hohle / Nach dem Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) haben nun weitere Biotechnologie-Experten Steuererleichterungen bei Investitionen in die Branche gefordert.
Siegfried Bialojan, Leiter der Sparte Biowissenschaften bei der Wirtschaftsprüfungsgesellschaft Ernst & Young, stellte Anfang der Woche in Frankfurt am Main den Biotechnologie-Report 2014 vor und warb für mehr Steueranreize für Privatanleger.
Dem Report zufolge ist 2013 sowohl die Anzahl der Biotechnologie-Unternehmen in Deutschland als auch deren Umsatz nahezu stagniert. Dasselbe gelte für die Anzahl neuer Biologika in klinischen Studien. Durch diese Situation nehme Deutschlands Bedeutung für die Biologika-Entwicklung ab, erklärte Studienautor Bialojan.
Ein Grund für die stagnierenden Zahlen ist Bialojan zufolge die schwierige Finanzierungssituation der Biotech-Branche seit der Finanzkrise. Noch immer fließe nicht dieselbe Menge an Kapital in biotechnologische Unternehmen wie vor der Krise. Seit 2006 sei zudem kein deutsches Biotechnologie-Unternehmen mehr neu an die Börse gegangen. Für Geldgeber sei es deshalb wenig attraktiv, über die Startphase hinaus in diese Unternehmen zu investieren, sagte Bialojan.
»Wir brauchen wirkungsvolle Anreize für private Geldgeber«, forderte er und schlug vor, potenzielle Investoren mit einer Steuerbefreiung zu entlasten. Privatanleger sollten in Zukunft 1 Prozent ihres Vermögens in Biotechnologie-Unternehmen investieren können, ohne dass auf die dadurch erzielten Gewinne Kapitalertragssteuern anfallen, so Bialojan. In der vergangenen Woche hatte bereits der BPI ähnliche Forderungen erhoben und auf andere Länder verwiesen, in denen es schon heute Steuervergünstigungen für Investitionen in der Biotech-Branche gibt. /
Abbildung 1: Der Krebs-Immunzell-Zyklus und seine Blockade durch Überexpression von PD-L1 auf Tumorzellen; Checkpoint-Inhibitoren (monoklonale Antikörper) heben dieses Hemmsignal wieder auf (unten).
Grafik: Stephan Spitzer
Das Immunsystem muss sowohl zeitlich befristet als auch quantitativ abgestimmt auf Stimuli reagieren. Sowohl eine zu lang anhaltende als auch überschießende Immunantwort wären für den Gesamtorganismus sehr schädlich. Für diesen Zweck tragen T-Zellen inhibierende Rezeptoren, zum Beispiel PD-1 (programmed cell death receptor 1) und B7.1. Ein weiteres Beispiel mit Beteiligung anderer Immunzellen ist das Protein CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen-4). Gegen diese Rezeptoren und ihre Liganden richten sich Antikörper-basierte Therapeutika, die als Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind.
Exemplarisch soll das am Beispiel des PD-1/PD-L1-Signalwegs beschrieben werden. Dieser inhibitorische Signalweg limitiert die Aggressivität zelltoxischer T-Zellen im Rahmen einer Immunantwort. Bindet einer der beiden Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf der T-Zelle, wird deren zelltoxische Antwort unterdrückt (Abbildung 1, Mitte). Man nennt diesen Weg daher gerne die »Bremse« im Immunsystem. Das System bleibt in Homöostase und verhindert eine überschießende Immunantwort.
PD-1-Rezeptoren kommen hauptsächlich auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen vor, B7.1-Rezeptoren sowohl auf aktivierten B- und T-Zellen als auch auf dendritischen Zellen und Monozyten. Ihre Liganden PD-L1 sind auf der Oberfläche von Zellen des hämatopoetischen Systems, Endothelzellen und Epithelzellen exprimiert, während PD-L2 nur verhältnismäßig wenig auf Immunzellen exprimiert ist, sondern in höherer Dichte in vielen Organen wie Lunge und Darm vorkommt.
Tumorzellen können dieses System zur Tarnung nutzen, indem sie PD-L1 stark überexprimieren. Damit werden zytotoxische T-Zellen sowohl in den Lymphknoten, also auf dendritischer Ebene, als auch im Tumor selbst in ihrer Aktivität stark vermindert (»ausgebremst«) (Abbildung 1, Mitte).
Therapeutische Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 können diesen Mechanismus unterbrechen und die »Bremse« wieder lösen (Abbildung 1, unten).
Ähnlich funktioniert die CTLA-4-Signalkaskade. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen-4) kommt auf T-Helferzellen vor und hat die Funktion eines »Ausschalters«. Die Zellen sind so lange inaktiv, wie ein Ligandenkontakt besteht. Die entsprechenden Liganden sind auf Antigen-präsentierenden Zellen, zum Beispiel dendritischen Zellen, exprimiert. Eine Hemmung von CTLA-4 durch Antikörper verstärkt die Immunantwort durch T-Zellen. Durch Kombination von anti-PD-1- und anti-PD-L1-Antikörpern mit anti-CTLA4-Antikörpern lassen sich stark synergistische Wirkungen erreichen.
Zusammen mit den hohen Therapiekosten von bis zu 100 000 Euro pro Patientenjahr ergibt sich daher zwingend die Frage nach geeigneten Tumormarkern. Diese sollten optimalerweise sowohl zur Auswahl geeigneter Patienten als auch therapiebegleitend eingesetzt werden. Die Expression von PD-L1 ist der bisher am besten untersuchte Marker. Obwohl sich in erster Näherung eine klare Korrelation mit dem Therapieerfolg ergibt, sind noch viele Fragen offen. So profitieren oft auch PD-L1-negative Patienten deutlich von einer Therapie und bei Kombinationstherapien wie Nivolumab/Ipilimumab scheint der Marker generell weniger prädiktiv zu sein. Auch waren die bisherigen Tests oft technisch schwierig und stark fehlerbehaftet. Neuere Tests erscheinen sicherer, sind aber mit erheblichen Zusatzkosten verbunden. Insgesamt muss die Datenlage zu Biomarkern noch als stark heterogen bezeichnet werden. Eine hohe Tumorheterogenität, Primärtumor versus Metastasen (Metastasen haben oft ein anderes Mutationsmuster als der Primärtumor), machen das Gebiet zu einer bisher ungelösten Herausforderung.
Checkpoint-Inhibitoren sind keine harmlosen Arzneistoffe. Im Vergleich zu klassischen Zytostatika sind ihre Nebenwirkungen jedoch generell milder. Die (gewünschte) Immunstimulation ist unspezifisch, CD4- und CD8- T-Zellen werden stark aktiviert. Trotzdem sind schwere Autoimmunreaktionen eher selten und sind mit Steroiden in der Regel gut beherrschbar. Voraussetzung ist ein für diese Nebenwirkungen sensibilisiertes und geschultes Personal.
Sofortreaktionen während der Infusion sind selten. Die häufigste Nebenwirkung ist sicher eine Dermatitis, die je nach Schweregrad topisch oder systemisch mit Steroiden behandelt werden kann. Eine Pneumonitis spricht ebenfalls gut auf Steroide an, während Kolitiden je nach Schweregrad auch mit Infliximab zu therapieren sind. Hepatitiden können mit Steroiden und gegebenenfalls zusätzlich mit Mycofenolat Mofetil kontrolliert werden. Bei den seltenen Nephritiden bleibt oft nur das Absetzen der Therapie als Maßnahme übrig. Ferner sind endokrinologische Nebenwirkungen wie Hypophysitis, Thyreoiditis und Adrenalitis beschrieben. Insgesamt müssen diese Nebenwirkungen in Relation zu den Therapiealternativen (Chemotherapie) gesehen werden und stellen in der Regel das kleinere Übel dar.
Eine Revolution?
Sowohl wissenschaftlich als auch für den Patienten – sofern er Responder ist – sind Checkpoint-Inhibitoren ein erheblicher Erfolg, um nicht das Wort Revolution zu gebrauchen.
Neue First-Line-Therapieschemata, sinnvolle Kombinationen und geeignete Biomarker werden die Bedeutung dieser Wirkstoffklasse noch erhöhen. Auch die Grundlagenforschung gibt noch viel her. Bislang wurden etwa 50 weitere Rezeptoren und Liganden identifiziert und erforscht, die an der Regulation des Immunsystems im Sinn einer Checkpoint-Kontrolle beteiligt sind. Beispiele sind LAG-3, KIR, CSF 1R, CD137, CD40, OX40 und TGFß. Theoretisch ergeben sich daher noch viele molekulare Angriffspunkte für neue Therapeutika.
Die universitäre Forschung hat hier essenzielle Beiträge geleistet. Alle wesentlichen Entdeckungen – Rezeptoren, Mechanismen, Bedeutung bei chronischen Infektionen und Krebs – wurden rein akademisch und weitestgehend mit öffentlicher Förderung erarbeitet. Die Industrie trat erst mit der Produktion der Antikörper und den klinischen Studien federführend in Erscheinung.
In Anbetracht dieses Potenzials und mit einer (vorsichtigen) Marktprognose von 35 Milliarden Euro in zehn Jahren (ohne Diagnostik) verwundert es nicht, dass sich viele namhafte Pharmafirmen hier beteiligen. Bei Jahrestherapiekosten von 100 000 Euro ergibt sich aber für die Bezahler im System ein großes Problem. Diese Frage ist bisher nicht einmal im Ansatz gelöst. /
Weiterführende Literatur
Schvartsman, G., Ferrarotto R., Massarelli, E., Checkpoint inhibitors in lung cancer: latest developments and clinical potential. Ther Adv Med Oncol Vol. 8 (6) (2016) 460-473.
Gautschi, O., et al., Immunvermittelte Nebenwirkungen von onkologischen Immuntherapien. Schweiz Med Forum 16 (2016) 836-841.
www.krebsimmuntherapie-pdl1-signalweg.de/
www.cancerresearch.org/cancer-immuno therapy/impacting-all-cancers/lung-cancer
