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Wirkmechanismus identifiziert

Metformin hemmt Glucagon-Signalling

16.04.2013
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Von Manfred Schubert-Zsilavecz / Das Biguanid-Derivat Metformin ist zweifelsfrei eines der wichtigsten oralen Antidiabetika zur Behandlung des Typ-2-Diabetes. Und dies trotz der Tatsache, dass der molekulare Wirkmechanismus dieses Firstline-Arzneistoffes lange nicht verstanden wurde. Ein US-amerikanisch-französisches Forscherteam hat jetzt eine plausible Hypothese aufgestellt.

Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Metformin den mitochondrialen Komplex 1 (NADH-Quinon-Oxidoreduktase) hemmt, was zur Folge hat, dass es in der Leber zu einer reduzierten Energiebereitstellung (ATP) und einer Erhöhung der Konzentration von ADP und AMP kommt. 2001 führte dieser Befund zur Einschätzung, wonach Metformin seine blut­zuckersenkenden Eigenschaften über eine Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) vermittelt. Diese Hypothese wurde später widerlegt, da gezeigt werden konnte, dass die Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion durch Metformin auch bei Abwesenheit von AMPK funktioniert.

In einer aktuellen Publikation in der Zeitschrift »Nature« stellten Miller und Kollegen eine neue – plausible – Hypothese zum molekularen Wirkmechanismus von Metformin vor (1). Demnach steht in dessen Zentrum die Hemmung der Wirkung des Peptidhormons Glucagon, von dem schon seit Langem vermutet wird, dass es einen nicht unerheblichen Beitrag zur Pathogenese des Typ-2-Diabetes spielt. Die Autoren postulieren, dass die Metformin-induzierte Erhöhung der Konzentration von AMP in Hepatozyten zu einer verstärkten Hemmung der Adenylylcyclase über eine Bindung von AMP an die »p-site« dieses Enzyms führt. Dies hat zur Folge, dass es zu einer verringerten Bereitstellung von cAMP für die Glucagon-induzierte hepatische Glucoseproduktion kommt.

 

Dieser Befund steht im Einklang mit klinischen Daten, die zeigen, dass bei Diabetikern die Plasma-Glucagon-Konzentration oftmals erhöht ist. Darüber hinaus ist heute unbestritten, dass die antidiabetischen Effekte der Dipeptidylpeptidase (DPP)4-Inhibitoren (zum Beispiel Sitagliptin) und der GLP1-Analoga (zum Beispiel Exenatid) zumindest zum Teil auf einer Senkung der Plasma-Glucagon-Spiegel beruhen. In diesem Zusammenhang ist auch von Interesse, dass sich erste Glucagonrezeptor-Ant­agonisten (LY2409021) zur Therapie des Typ-2-Diabetes in früher Phase der klinischen Entwicklung befinden (2). /

Literatur

  1. Miller et al »Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP« Nature 2013, 494(7436): 256-60. doi: 10.1038/nature11808. Epub 2013 Jan 6
  2. Prince »Short-term treatment with glucagon receptor antagonist LY2409021 effectively reduces fasting blood glucose (FBG) and HBA(1c) in patients with type 2 diabetes mellitus« Diabetologia 2011, 54, S86

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