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Akute Vaginalmykose

Vergleichende Untersuchung der 1- und 3-Tage-Therapie mit Clotrimazol

07.04.2009
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PZ-Originalia

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Seit der Erstsynthese von Clotrimazol (Bayer AG) Ende der 1960er-Jahre hat sich dieser Wirkstoff als Leitsubstanz der Azole bis zum heutigen Tage zur Standardtherapie in der topischen Behandlung der akuten Vaginalmykose entwickelt. Während die Behandlungsdauer mit Clotrimazol anfänglich noch bei sechs bis sieben Tagen lag, konnte sie durch Optimierung der Galenik zunächst auf drei Tage und schließlich auf nur einen Tag verkürzt werden.

 

Ermöglicht wurde diese verkürzte Behandlungsdauer durch eine spezielle Milchsäureformulierung der Vaginaltablette. Dieser Milchsäurezusatz verbessert die Wirkstoffverfügbarkeit, stimuliert die Mycelbildung des Erregers und generiert damit vermehrt Angriffspunkte für den antimykotischen Wirkstoff Clotrimazol (11).

 

Clotrimazol-haltige Präparate stehen den Betroffenen in den Darreichungsformen Vaginalcreme, Vaginaltablette oder als Kombi-Packung, bestehend aus Vaginaltabletten und Vaginalcreme, zur Verfügung. Gegenstand dieser Untersuchung war der Vergleich der 1-Tages- mit der 3-Tage-Kombi-Therapie.

 

Die 1-Tages-Kombi enthält eine Vaginaltablette (500 mg Clotrimazol), die 3-Tage-Kombi drei Vaginaltabletten (200 mg Clotrimazol). Darüber hinaus ist in jeder Kombi-Packung eine 20-g-Creme-Tube (Clotrimazol 1 Prozent) zur zusätzlichen Behandlung des äußeren Genitalbereiches enthalten. Beide Produkte sind rezeptfrei in der Apotheke erhältlich und werden häufig in der Selbstmedikation eingesetzt, daher wurde die apothekenbasierte Form der wissenschaftlichen Datenerhebung gewählt. Da in Beobachtungsstudien das Anwenderkollektiv grundsätzlich nicht selektiert ist, lassen sich wertvolle Erkenntnisse über Wirksamkeit, Verträglichkeit und Gebrauch eines Präparates unter Alltagsbedingungen gewinnen, um die verfügbaren Daten klinischer Studien sinnvoll zu ergänzen (9, 13).

 

Design und Methodik

 

Die Studie wurde als prospektive, zweiarmige, vergleichende Beobachtungsstudie konzipiert. Ziel dieser pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie war der Vergleich der 1-Tages-Kurzzeittherapie mit der 3-Tage-Standard-Therapie hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit und Anwenderzufriedenheit in der Selbstanwendung. Nachdem die Patientin das Präparat in der Apotheke erworben hatte, wurden ihr vom Apotheker zwei Fragebögen ausgehändigt, die jeweils zu Beginn und nach Abschluss der Behandlung ausgefüllt werden sollten. Die Bögen wurden in anonymisierter Form zur Auswertung eingeschickt.

 

Hauptzielvariable war die Veränderung der Symptomintensität (Juckreiz, Brennen, Rötung, Schwellung, Schmerzen beim Wasserlassen und Schmerzen beim Geschlechtsverkehr) unter der Behandlung mit Clotrimazol. Die Symptome wurden vor Behandlungsbeginn (Baseline) sowie ein, zwei, drei und sieben Tage danach einzeln nach ihrer Intensität bewertet (0 =keine, 1=leicht, 2=mittel, 3=stark). Die Bewertungen der drei Leitsymptome (Juckreiz, Brennen und Rötung) wurden zu einem Summenscore addiert (Range: 0 [keine Symptomatik] bis 9 [maximale Symptomatik]).

 

Sekundäre Zielvariablen waren die Beeinträchtigung (fünfstufig: gar nicht, gering, mäßig, stark, sehr stark) der Tagesaktivität und der Lebensqualität vor und nach Abschluss der Behandlung sowie die globale Beurteilung (vierstufig: sehr gut, gut, mäßig, schlecht) von Wirksamkeit, Handhabung und allgemeiner Zufriedenheit mit der durchgeführten Therapie.

 

Die Verträglichkeit wurde anhand dokumentierter Nebenwirkungen sowie dem globalen Anwenderurteil zur Verträglichkeit erfasst. Die statistische Auswertung erfolgte rein deskriptiv, beide Behandlungsgruppen wurden getrennt ausgewertet. Der Vergleich des mittleren Symptomscores beider Behandlungsgruppen erfolgte mit dem t-Test. Sämtliche p-Werte sind rein deskriptiv zu interpretieren.

 

Ergebnisse

 

Demografische Daten und Anamnese: Insgesamt nahmen an dieser Beobachtungsstudie bundesweit 198 Apotheken teil. Das Verträglichkeitskollektiv umfasste 1221 Patientinnen (1-Tages-Kombi: 503, 3-Tage-Kombi: 699), das Wirksamkeitskollektiv 1195 (1-Tages-Kombi: 499, 3-Tage-Kombi: 696). Beide Behandlungsgruppen waren hinsichtlich demografischer und anamnestischer Daten vergleichbar.

 

Der Altersdurchschnitt lag bei 34,6 ± 11,8 Jahren, 42 Frauen waren schwanger. Im Mittel bestanden die akuten Beschwerden seit drei Tagen. Einen Gynäkologen konsultierten 15,3 Prozent, dies geschah im Mittel nach drei Tagen. In den meisten Fällen wurde das Präparat durch den Apotheker empfohlen (66,8 Prozent), seltener durch den Arzt (15,6 Prozent).

 

Einzelsymptome: Die Mehrheit der 1195 Patientinnen des Wirksamkeitskollektivs litt zu Behandlungsbeginn unter Juckreiz (98,3 Prozent), Brennen (92,4 Prozent) und Rötung (85,0 Prozent). Etwas mehr als die Hälfte klagte über Schwellung (56,5 Prozent) und Schmerzen beim Wasserlassen (57,4 Prozent); über Schmerzen beim Geschlechtsverkehr berichteten 39,5 Prozent. Am stärksten ausgeprägt waren die Symptome Juckreiz (Intensität mittel oder stark: 1-Tages-Kombi: 86,0 Prozent, 3-Tage-Kombi: 85,3 Prozent) und Brennen (Intensität mittel oder stark: 1-Tages-Kombi: 71,0 Prozent, 3-Tage-Kombi: 73,9 Prozent).

 

Die Mehrheit der Patientinnen (70,4 bis 83,1 Prozent) war bereits nach drei Tagen symptomfrei. Sieben Tage nach Beginn der Therapie hatten mindestens 98 Prozent der Patientinnen beider Behandlungsgruppen eine Verbesserung jedes Symptoms um mindestens eine Kategorie erreicht und 93,7 Prozent waren frei von Juckreiz, 95,8 Prozent verspürten kein Brennen mehr, die Rötung war bei 94,1 Prozent und die Schwellung bei 95,7 Prozent vollständig abgeklungen. Hinsichtlich der Schmerzen beim Wasserlassen und beim Geschlechtsverkehr waren 96,2 Prozent beziehungsweise 91,3 Prozent beschwerdefrei.

 

Symptom-Summenscore: Der Verlauf des Symptom-Summenscores (Einzelscores der drei Leitsymptome Juckreiz, Brennen und Rötung) ergibt folgendes Bild: ausgehend von numerisch vergleichbaren Werten zu Baseline (1-Tages-Kombi: 6,3 ± 2,5; 3-Tage-Kombi: 6,6 ± 2,6; p = 0,071, t-Test), nahm der Symptom-Summen-score in der 1-Tages-Kombi-Gruppe deutlich schneller ab als in der 3-Tage-Kombi-Behandlungsgruppe. So betrug die Differenz gegenüber Baseline nach einem Tag - 2,6 ± 2,1 (1-Tages-Kombi) versus - 1,9 ± 2,0 (3-Tage-Kombi; p < 0,001, t-Test) und nach zwei Tagen - 4,5 ± 2,4 (1-Tages-Kombi) versus - 4,0 ± 2,3 (3-Tage-Kombi, p= 0,001, t-Test). Drei Tage nach Behandlungsbeginn nahm der Unterschied der mittleren Summenscore-Differenz immer weiter ab und nach sieben Tagen bestätigte der mittlere Symptom-Summenscore Symptomfreiheit in beiden Behandlungsgruppen (Abbildung 1).

Beeinträchtigung der Tagesaktivitäten und Lebensqualität: Vor Behandlungsbeginn fühlten sich mehr als 95 Prozent aller Patientinnen durch die Symptome der Infektion in ihren Tagesaktivitäten beeinträchtigt: 39,3 Prozent fühlten sich mäßig und 25,3 Prozent sogar stark beeinträchtigt. Nach Abschluss der Behandlung hatte sich diese Einschätzung in beiden Gruppen entscheidend verbessert und die überwiegende Mehrheit beider Behandlungsgruppen fühlte sich entweder gar nicht (1-Tages-Kombi: 79,8 Prozent, 3-Tage-Kombi: 82,8 Prozent) oder nur noch gering (1-Tages-Kombi: 15,6 Prozent, 3-Tage-Kombi: 14,0 Prozent) in ihren Tagesaktivitäten beeinträchtigt (Abbildung 2).

Auch die Lebensqualität der Patientinnen wurde nach eigenen Angaben durch die bestehende Vaginalmykose negativ beeinflusst. Mehr als 95 Prozent der Betroffenen fühlten sich in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt. Die Mehrheit der Patientinnen dokumentierte mäßige (35,5 Prozent) oder sogar starke (32,8 Prozent) Beeinträchtigung. Nach Abschluss der Behandlung ergab sich für die überwiegende Mehrheit keinerlei Beeinträchtigung der Lebensqualität (1-Tages-Kombi: 81,0 Prozent, 3-Tage-Kombi: 83,3 Prozent), eine geringe Beeinträchtigung dokumentierten 15,2 Prozent (1-Tages-Kombi) beziehungsweise 14,0 Prozent (3-Tage-Kombi) (Abbildung 3).

Patientenurteil zur Wirksamkeit und zur Handhabung: Die überwiegende Mehrheit der Patientinnen bestätigte in beiden Behandlungsgruppen (96,8 Prozent, 96,9 Prozent) eine sehr gute oder gute Wirksamkeit. Als mäßig wirksam wurde die Therapie nur in 2,0 Prozent beziehungsweise 2,6 Prozent der Fälle eingestuft (Abbildung 4). Es ergaben sich zwischen den Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede in der subjektiven Bewertung der Wirksamkeit.

Die Beurteilung der Handhabung beider Darreichungsformen erfolgte, ebenso wie die Beurteilung der Wirksamkeit, in den Kategorien sehr gut, gut, mäßig oder schlecht. Beide Behandlungsgruppen beurteilten die Handhabung zu circa 93 Prozent mit sehr gut oder gut, wobei die 1-Tages-Kombi tendenziell häufiger sehr gut bewertet wurde (49,0 Prozent versus 41,8 Prozent).

 

Verträglichkeit: Insgesamt berichteten 43 von 1221 Anwenderinnen (3,5 Prozent, 95 Prozent-KI: [2,6 Prozent; 4,7 Prozent]) über Nebenwirkungen. Die Inzidenz war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (1-Tages-Kombi: 3,4 Prozent, 3-Tage-Kombi: 3,6 Prozent). Die Nebenwirkungen betrafen größtenteils die primäre System-Organ-Klasse »Beschwerden an der Applikationsstelle« (2,5 Prozent). Häufigste Nebenwirkungen nach MedDRA preferred Terms waren »Reizung an der Applikationsstelle« (1,6 Prozent), »vaginaler Ausfluss« (0,8 Prozent) und »Trockenheit an der Applikationsstelle« (0,5 Prozent). Fünf Anwenderinnen dokumentierten unspezifische Ereignisse wie »Kopfschmerzen«, »Schwindelgefühl« oder »Übelkeit«. Einen Hinweis auf schwerwiegende Nebenwirkungen oder solche, die den Verlauf einer bestehenden Schwangerschaft negativ beeinflussten, gab es nicht.

 

Auch das Anwenderurteil zur Verträglichkeit fiel sehr positiv aus. Die überwiegende Mehrheit der Patientinnen bestätigte sowohl der 1-Tages-Kombi (97,8 Prozent) als auch der 3-Tage-Kombi (97,4 Prozent) eine sehr gute oder gute globale Verträglichkeit (Abbildung 5).

Hohe allgemeine Anwenderzufriedenheit: Die große Mehrheit der Anwenderinnen bezeichnete die Zufriedenheit mit der Behandlung insgesamt als sehr gut oder gut (1-Tages-Kombi: 95,8 Prozent, 3-Tage-Kombi: 96,4 Prozent). Mäßige Zufriedenheit gaben jeweils nur 3,4 Prozent beziehungsweise 3,2 Prozent der Anwenderinnen an, signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zeigen sich auch hier nicht.

 

Zusammenfassung und Diskussion

 

Die Vaginalmykose gehört neben der bakteriellen Vaginose zu den häufigsten vaginalen Infektionen der Frau. Da die akute Vaginalmykose in der Regel nicht spontan ausheilt, ist eine frühzeitige Behandlung unter konsequenter Mitwirkung der betroffenen Patientinnen entscheidend. Frauen, die in der Vergangenheit bereits unter vaginalen Pilzinfektionen gelitten haben, können die Symptome in der Regel sicher zuordnen und begeben sich häufig direkt in die Apotheke, um ein rezeptfreies Antimykotikum zur Behandlung der Infektion und zur schnellen Linderung der unangenehmen Symptome zu erhalten.

 

In dieser pharmakoepidemiologischen Studie wurde die Therapie mit der rezeptfrei erhältlichen Canesten Gyn 1-Tages-Kombi (Canesten Gyn Once Kombi) und 3-Tage-Kombi in der Selbstmedikation bei akuter Vaginalmykose hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit und Anwenderzufriedenheit verglichen. 1221 Anwenderinnen aus 198 Apotheken nahmen an dieser Studie teil.

 

Die Patientinnen beider Behandlungsgruppen waren hinsichtlich demografischer und grundlegender anamnestischer Daten vergleichbar. Therapiedauer und Dosierung richteten sich nach den Vorgaben der Gebrauchsinformation.

 

Schnellerer Symptomrückgang unter der 1-Tages-Kombi-Therapie: Die Wirksamkeit der Therapie wurde anhand des Symptomverlaufs (Juckreiz, Brennen, Rötung, Schwellung, Schmerzen beim Wasserlassen, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr) unter der Behandlung mit Clotrimazol erfasst. Hierbei zeigte sich die 1-Tages-Kurzzeit-Therapie insgesamt als ebenso wirksam wie die 3-Tage-Therapie, wobei sich die 1-Tages-Therapie zusätzlich durch einen besonders schnellen Symptomrückgang auszeichnete.

 

Zu Behandlungsbeginn dominierten die Symptome Juckreiz und Brennen, deutlich weniger Anwenderinnen berichteten über Schmerzen beim Wasserlassen oder beim Geschlechtsverkehr. Dies entspricht dem allgemeinen Beschwerdebild und wurde auch in früheren Studien beobachtet (1). Bereits drei Tage nach Behandlungsbeginn berichtete die Mehrheit der Patientinnen (70 bis 83 Prozent) über Symptomfreiheit. Sieben Tage nach Beginn der Therapie erreichten mindestens 90 Prozent der Patientinnen beider Behandlungsgruppen Symptomfreiheit. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Daten früherer arztgestützter Beobachtungsstudien bei denen vergleichbare Werte erreicht wurden und die Patientinnen nach vier Behandlungstagen zu circa 80 Prozent symptomfrei waren (1, 5).

 

Bemerkenswert ist der besonders schnelle Symptomrückgang unter der 1-Tages-Therapie im Vergleich zur 3-Tage-Therapie. Der mittlere Symptomscore nahezu aller Einzelsymptome, wie auch der mittlere Symptom-Summenscore der drei Leitsymptome (Juckreiz, Brennen Rötung), verbesserten sich am ersten und zweiten Tag nach Behandlungsbeginn in der Behandlungsgruppe der 1-Tages-Kombi deutlich stärker als in der Behandlungsgruppe der 3-Tage-Kombi (p < 0,05, t-Test); lediglich für das Symptom Schmerzen beim Geschlechtsverkehr ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Untersuchungen zur Pharmakokinetik könnten eine Erklärung für diese Beobachtung liefern.

 

Die Vaginaltablette in der Milchsäureformulierung mit 500 mg Clotrimazol (1-Tages-Kombi) ermöglicht den Aufbau eines intravaginalen Wirkstoffdepots, das über mindestens drei Tage Wirkstoff in fungizider Konzentration bereithält (9). Darüber hinaus bleibt der Wirkstoff bis zum vierten bis fünften Tag nach Applikation einer 500-mg-Vaginaltablette intravaginal in klinisch wirksamen Konzentrationen nachweisbar (2, 3, 6, 10).

 

In den ersten 48 Stunden nach Applikation einer 500-mg-Vaginaltablette liegt die Clotrimazol-Konzentration im Vaginalsekret jedoch deutlich über dem Wert, der nach Applikation einer 200-mg-Vaginaltablette erreicht wird (6, 10), was möglicherweise zu dem hier beobachteten schnelleren Symptomrückgang beiträgt.

 

Das subjektive, globale Anwenderurteil zur Wirksamkeit, Handhabung und allgemeinen Zufriedenheit war insgesamt deutlich positiv (93 bis 96 Prozent sehr gute oder gute Bewertungen), wobei die Anwenderinnen der 1-Tages-Kombi tendenziell häufiger sehr gute Bewertungen abgaben.

 

Gute Verträglichkeit: Trotz deutlich höherer Wirkstoff-Menge der einzelnen Vaginaltablette traten Nebenwirkungen bei der 1-Tages-Therapie ebenso selten auf wie bei der 3-Tage-Therapie. Überwiegend handelte es sich um lokale Nebenwirkungen beziehungsweise Reaktionen am Applikationsort. Art und Häufigkeit der dokumentierten Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das globale Anwenderurteil zur Verträglichkeit fiel mit 97 Prozent sehr guten oder guten Bewertungen durchweg positiv aus. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen ergaben sich nicht.

 

Wiederherstellung der Lebensqualität: Obwohl die Vaginalmykose nicht als schwerwiegende Erkrankung eingestuft werden kann (12), stellen die Symptome für die Betroffenen häufig eine nicht unerhebliche Belastung dar. In dieser praxisnahen Beobachtungsstudie zeigte sich die Mehrzahl der betroffenen Frauen deutlich in ihrer Lebensqualität und in ihren Tagesaktivitäten beeinträchtigt. Durch die lokale Therapie mit Clotrimazol konnte die Lebensqualität der betroffenen Patientinnen deutlich verbessert werden.

 

Fazit

 

In dieser vergleichenden pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie erwiesen sich sowohl die 1- als auch die 3-Tage-Kombi-Therapie mit Clotrimazol als hoch wirksam und gut verträglich. Während sich in den Hauptzielkriterien Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen der 1-Tages-Kurzzeittherapie und der 3-Tage-Standardtherapie keine relevanten Unterschiede ergaben, konnte unter der 1-Tages-Therapie im Vergleich zur 3-Tage-Therapie ein besonders schneller Rückgang der Symptome beobachtet werden.

 

Hohe Compliance, einfache Anwendung, schneller Symptomrückgang, verbunden mit zuverlässiger Wirksamkeit und Verträglichkeit, bieten damit ideale Voraussetzungen zur erfolgreichen Selbstbehandlung der akuten Vaginalmykose mit Clotrimazol.

Literatur

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Becker N, Gessner U, Gyno Canesten bei Vaginalmykosen, Therapeutische Erfahrung bei 3.784 Patienten. Haut 7 (1996) 3061-3070

Carazo JLS, Carpio EG, Grifol ALA, Corell JJV, Coito JMN, Comparison of three imidazolic regimens in the treatment of vaginal candidosis. European Journal of sexually transmitted diseases 3 (1986) 223-225

Lebherz T, Guess E, Wolfson N, Efficacy of single- versus multiple-dose clotrimazole therapy in the management of vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 152 (1985) 965-968

Matter-Walstra K, Chronisch vaginale Pilzinfekte ­ Untersuchungen zur Lebensqualität betroffener Frauen. Schweiz. Zschr., Ganzheits Medizin 4 (2000) 205-211

Mendling W, Becker N, Clotrimazol bei Vaginalmykose-vergleichende Untersuchung der 1- und 3-Tages-Therapie. gyn 6 (2001) 97-100

Mendling W, Ritter W, Plempel M, Intravaginale Wirkstoffverfügbarkeit von Canesten 100- 200- und 500-mg-Vaginaltabletten. Krankenhausarzt 55 (1982) 716-722

Mendling W, Seebacher C, Vulvovaginalkandidose, AWMF-Leitlinie 013/044 (2006)

Moride Y, Haramburu F, Requecho AA, Bergaud B, Under-Reporting of adverse drug reactions in general practice. Brit. J. Clin. Pharmacol. 43 (1997) 177-181

Petersen-Braun M, Gessner U, Was wir von Feldstudien lernen können. Pharmazeutische Zeitung 145 (2000) 4412-4419

Ritter W, Canesten 1 ­ lange Wirkstoffverfügbarkeit durch verbesserte Galenik. In: Alstaeder DmR (ed) Vaginalmykosen: Therapie von heute im Trend von morgen, Canesten 1. Bayer AG, Leverkusen, 1987, 26-29

Tietz H.-J., Vaginalmykosen: hartnäckig, häufig, aber nicht bedrohlich. DAZ 40 (2007) 4500-4505

Tietz H.-J., Vaginalmykosen: Pilzinfektionen ­ eine hartnäckige Plage. Gynäkologie und Geburtshilfe 4 (2006) 22-25

Weingärtner U, Die Anwendungsbeobachtung in der Apotheke als Instrument der Arzneimittelforschung für ein Arzneimittel nach der Zulassung: Methodik und Evaluierung an ausgewählten Praxisbeispielen. Univ. Bonn, 2004

 

Die Autoren

Professor Dr. Hans-Jürgen Tietz

Institut für Pilzerkrankungen und Mikrobiologie

Luisenstraße 50

10117 Berlin

 

Dr. Norbert-Heinz Becker

Bayer Vital GmbH Köln

E-Mail: cnorbert-heinz.becker(at)bayerhealthcare.com 

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