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Hydrochlorothiazid-Kapseln in der Rezeptur

11.04.2006  15:07 Uhr

Arzneiformen für Kinder

Hydrochlorothiazid-Kapseln in der Rezeptur

von Antje Lein, Eschborn

 

Fertigarzneimittel für Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder stehen bislang nur für wenige Indikationen zur Verfügung. Deshalb stellen Apotheken eine Vielzahl von Zubereitungen in pädiatrischer Dosierung selbst her. Eine der am häufigsten gewählten Darreichungsformen ist die Kapsel, die bei niedriger Dosierung ein hohes Maß an Sorgfalt bei der Herstellung erfordert.

 

Kapseln, die in der Pädiatrie zu Einsatz kommen, werden in der Regel nicht im Ganzen geschluckt. Die Kapselhülle dient dabei allein als Packmittel, aus dem der Inhalt ausgefüllt wird, um ihn mit Flüssigkeit oder Nahrungsbrei zu verabreichen. Einem Kind auf diese Weise niedrig dosierte Arzneistoffe zuzuführen, ist sowohl in pädiatrischen Kliniken als auch bei den Eltern zu Hause üblich.

 

Kapseln haben den Vorteil, dass die meisten Arzneistoffe in dieser Darreichungsform chemisch stabil sind und nach einheitlicher Technik verarbeitet werden können, und dass Konservierungsstoffe nicht erforderlich sind. Probleme sind allerdings neben dem Arbeitsschutz die richtige Dosierung und die Arzneistoffverteilung im Pulver, vor allem bei niedrigen Dosierungen. Da geeignete Fertigarzneimittel häufig nicht zur Verfügung stehen, müssen Apotheken diese Nische durch die Herstellung von Rezepturen füllen.

 

Vorteilhafte Lösemethode

 

Das NRF hat deshalb mit der Ergänzungslieferung 2005 zusätzlich zur klassischen Pulververreibung eine für deutsche Apotheken neue Herstellungsmethode aufgenommen. Es handelt sich um eine Lösemethode, bei der der Arzneistoff zunächst in einem toxikologisch möglichst unproblematischen Lösungsmittel gelöst wird. Das Füllmittel wird anschließend mit der Arzneistofflösung imprägniert. Ausführlich beschrieben ist die Methode im NRF für Hydrochlorothiazid-Kapseln 2 mg, 5 mg und 10 mg (NRF 26.3.).

 

Die Abbildung [nur in der Druck-Ausgabe] zeigt die Überlegenheit in der Wiederfindung des Hydrochlorothiazid bei Herstellung nach der Lösemethode gegenüber der Methode B der DAC-Anlage G. Bezogen auf die Arzneistoffeinwaage laut Herstellungsprotokoll konnten durchschnittlich 6 Prozent mehr Hydrochlorothiazid in der Zubereitung wiedergefunden werden. Weitere Vorteile liegen in der Zeitersparnis und der geringen Belastung für den Herstellenden, da kein kräftiges Verreiben wie bei der klassischen Technik erforderlich ist und die Verarbeitung der Arzneistofflösung in einer glatten Schale die Staubentwicklung mindert.

 

Die Herstellung der Hydrochlorothiazid-Kapseln erfolgt mit Hilfe von Aceton als Lösungsmittel. Nach der ICH-Leitlinie zu Verunreinigungen mit Lösungsmittel-Rückständen wird es der Klasse 3, also den Lösungsmitteln mit geringem toxischem Potenzial, zugeordnet. Der PDE-Wert (permitted daily exposure) für diese Lösungsmittel liegt über 50 mg. Gemäß Ph.-Eur.-Text 5.4 zu Lösungsmittel-Rückständen kann für Substanzen der Klasse 3 zunächst ein Trocknungsverlust bestimmt werden. Falls dieser die Grenze von 0,5 Prozent nicht überschreitet, ist keine spezifische Bestimmung des Lösungsmittels erforderlich. Die Tabelle fasst die im Pharmazeutischen Laboratorium des NRF für den Trocknungsverlust ermittelten Daten zusammen. Auf Grund der sehr niedrigen Geruchswahrnehmungsgrenze für Aceton von etwa 1,6 ppm (1) ist die in der NRF-Monographie vorgeschriebene Geruchsprobe auf Aceton als Inprozessprüfung sinnvoll und völlig ausreichend. Der praktisch kaum vorhandene Trocknungsverlust bestätigt dies eindrucksvoll.

 

Eignungsnachweis in jedem Fall

 

Die Lösemethode soll nicht unkritisch auf andere Arzneistoffe oder auf höhere Dosierungen übertragen werden. Die Allgemeinen Hinweise I.9. im NRF benennen wichtige Voraussetzungen für die Umsetzung dieses Herstellungsverfahrens. Es soll nur nach eigener Validierung oder im Zusammenhang mit entsprechend standardisierten Rezepturen angewendet werden. Im Fall von niedrig dosierten Hydrochlorothiazid-Kapseln bis 10 mg erweist sie sich als praktikabel und vor allem im Hinblick auf die Arzneistoffausbeute als notwendig.

Tabelle: Trocknungsverlust des Füllmittels Mannitol/Aerosil vor und nach Imprägnierung mit Hydrochlorothiazid nach der Lösemethode gemäß NRF 26.3.

vor Imprägnierung mit acetonischer Lösung nach Imprägnierung mit acetonischer Lösung
vorgetrocknetes Füllmittel 0,02% 0,07%
ungetrocknetes Füllmittel 0,08% 0,08%

Literatur

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Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Monographie: Aceton, 5. Auflage, Editio Cantor Verlag, Aulendorf 2002.

 

Anschrift der Verfasserin:

Antje Lein

Pharmazeutisches Laboratorium des NRF

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

nrf(at)govi.de

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