Pharmazeutische Zeitung online
AMK

Dosis-Wirkäquivalenz von PPIs belegt

11.04.2006
Datenschutz bei der PZ

Refluxkrankheit

Dosis-Wirkäquivalenz von PPIs belegt

von Beate Fessler, München

 

Direkte Vergleichsstudien sowie pH-Metrie-Studien belegen die Dosisäquivalenz von Omeprazol und Pantoprazol auf mg-to-mg-Basis. Daher richtet sich die Dosierung ausschließlich nach dem Schweregrad der Erkrankung. So werden in der Akuttherapie Tagesdosen von 40 mg, bei leichten Verlaufsformen 20 mg eingesetzt. Für die Rezidivprophylaxe ist einheitlich eine Tagesdosis von 20 mg angemessen.

 

Protonenpumpenhemmer sind sowohl bei erosiven als auch bei nicht-erosiven Verlaufsformen Standard in der Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD). Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten empfiehlt bei gastroösophagealer Refluxkrankheit die Step-down-Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) wie Pantoprazol oder Omeprazol. Die Dosierung dieser PPIs richtet sich dabei ausschließlich nach der Indikation: Für die Therapie der nicht-erosiven Refluxkrankheit (NERD) und  der Rezidivprophylaxe liegt die Tagesdosis bei 20 mg, für die Akuttherapie der erosiven gastroösophagealen Refluxkrankheit (ERD) bei 40 mg (1). Die Ergebnisse randomisierter Vergleichsstudien im Hinblick auf Heilungsraten und Symptombekämpfung sowie intragastrische Messungen des pH-Werts belegen die Dosis-Wirkäquivalenz von Omeprazol und Pantoprazol. Die in älteren Publikationen unabhängig von der Indikation genannten  Dosierungen von Omeprazol 20 mg  und Pantoprazol 40 mg sind dagegen historisch bedingt und gehören längst der Vergangenheit an. Auf Grund fehlender Sicherheitsdaten wurde der erste Protonenpumpenhemmer Omeprazol damals noch niedrig dosiert. Mit entsprechendem Niederschlag in der Fachinformation. Inzwischen sind Sicherheit und Verträglichkeit der PPIs auch in höheren Dosen beziehungsweise über einen langen Zeitraum in zahlreichen Studien zweifelsfrei belegt. Dies hat sich entsprechend in den Therapieempfehlungen und Leitlinien niedergeschlagen. 

 

Gleiche Dosis, gleiche Wirkung

 

Dass Omeprazol 40 mg und Pantoprazol 40 mg in der Akuttherapie der mäßigen bis schweren GERD vergleichbar effektiv sind, belegt unter anderem eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenuntersuchung mit insgesamt 669 Patienten (2). Unter beiden Regimen zeigten sich nach vier und acht Wochen ähnlich hohe Heilungsraten, die bei Patienten mit hoher Compliance unter Pantoprazol 40 mg (n = 337) bei 77,4 beziehungsweise 94,1 Prozent lagen, unter Omeprazol 40 mg (n = 332) bei 74,7 beziehungsweise 93,3 Prozent. Auch die Symptomatik verbesserte sich in vergleichbarem Umfang. Die Äquieffizienz gilt auch bei schwerer GERD im Alter. So lag bei älteren Patienten (mittleres Alter: 77 Jahre) mit schwerer Ösophagitis die Heilungsrate unter Omeprazol 40 mg (n = 43) bei 83,7 Prozent, unter Pantoprazol 40 mg (n = 51) bei 86,7 Prozent. Damit waren beide PPIs in der Tagesdosis von 40 mg hocheffektiv ohne einen statistisch signifikanten Unterschied (3). Diese hohe Wirksamkeit im Alter ist von besonderer Bedeutung. Denn nicht nur der Anteil der erosiven Refluxkrankheit (ERD) nimmt mit dem Alter stetig zu und liegt insgesamt höher als bei jüngeren Patienten. Auch schwere Ösophagitiden sind häufiger, ebenso wie Komplikationen, etwa Strikturen, Ulzera oder eine Barrett-Metaplasie. Auf Grund seines minimierten Interaktionsrisikos ist Pantoprazol dabei von besonderem Vorteil in der Therapie älterer multimorbider Patienten. Eine Vielzahl an Interaktionsstudien hat ergeben, dass Pantoprazol im Gegensatz zu Omeprazol mit  zahlreichen gängigen Medikamenten, die über das CYP450-Isoenzymsystem abgebaut werden, keine Wechselwirkungen zeigte (4).

 

Auch in der 20-mg-Dosierung erwiesen sich die PPIs als dosisäquivalent. Bei insgesamt 328 Patienten mit endoskopisch bestätigter Refluxösophagitis Grad 1 wurden mit Pantoprazol 20 mg (n = 166) und Omeprazol 20 mg (n = 162) vergleichbare Heilungsraten innerhalb von acht Wochen (90 versus 95 Prozent) erreicht (5).

 

Deutlicher Dosiseffekt erkennbar

 

Andererseits lässt sich in Studien, in denen verschiedene PPI-Dosen miteinander verglichen wurden, ein deutlicher Unterschied in der Wirksamkeit erkennen. Beim direkten Vergleich von Pantoprazol 40 mg mit Omeprazol 20 mg bei Patienten mit schwerer GERD-Symptomatik waren die Patienten unter hoch dosiertem Pantoprazol etwa doppelt so schnell frei von Sodbrennen und Magenschmerzen (6, 7). In die doppelblinde, randomisierte Studie waren 360 Refluxpatienten eingeschlossen, davon 120 mit schwerem Sodbrennen. Sie erhielten über vier Wochen einmal täglich entweder Pantoprazol 40 mg oder Omeprazol 20 mg. Bei Patienten mit schwerer Refluxsymptomatik wurde mit Pantoprazol bereits nach zwei beziehungsweise vier Tagen eine ähnliche Symptomverbesserung erreicht wie mit Omeprazol erst nach vier beziehungsweise sieben Tagen. Ähnlich die Ergebnisse einer aktuellen doppelblinden, randomisierten Studie (8), bei der 915 Patienten mit GERD (Los Angeles Klassifikation B-D) über sechs Wochen täglich entweder mit Pantoprazol 40 mg oder Omeprazol 20 mg behandelt wurden. Die Zeit bis zur ersten Symptombefreiung war unter Pantoprazol 40 mg zwei Tage kürzer als unter 20 mg Omeprazol. Auch eine dauerhafte Symptombefreiung wurde unter Pantoprazol 40 mg früher erreicht. Insgesamt hatten die Patienten ab Tag 2 eine geringere Gesamtsymptomlast unter Pantoprazol 40 mg als unter Omeprazol 20 mg. Vor allem Patienten mit refluxbedingten Schlafstörungen profitierten von der Behandlung mit Pantoprazol 40 mg: Sowohl die Schlafstörungen als auch die Symptomlast nahmen ab der ersten Behandlungswoche signifikant stärker ab als unter Omeprazol 20 mg. Entsprechend diesen Ergebnissen herrscht inzwischen weitgehend Übereinstimmung, dass Omeprazol in der Tagesdosis von 20 mg in der Therapie mittelschwerer bis schwerer GERD kein optimales Therapieregime darstellt.

 

Entscheidend für die Beurteilung eines Medikaments sind die Ergebnisse klinischer Studien. Zur Bewertung der Wirkung eines PPIs kann zusätzlich der intragastrische pH-Wert als Surrogatparameter herangezogen werden. Auch hier gibt es keine Überraschungen. Die Messungen bestätigen im Wesentlichen die Ergebnisse klinischer Studien, nämlich die Wirkäquivalenz zwischen den PPIs auf mg-to-mg-Basis sowie die Dosisabhängigkeit der Säurehemmung. So lag bei intragastrischen Messungen die Zahl der Stunden mit pH-Werten über vier innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums für Pantoprazol 40 mg bei 17,47 h, für die 20-mg-Dosis bei 11,13 h (9). Ein deutlicher Dosiseffekt also. Für Omeprazol 20 mg wurde in einer anderen Studie (10) mit 10,5 Stunden ein ähnlicher Wert ermittelt wie für Pantoprazol 20 mg. Auch der direkte Vergleich von Pantoprazol 40 mg und Omeprazol 20 mg (11) nach einmaliger und wiederholter Gabe bei gesunden Probanden zeigte die Dosisabhängikeit der Wirkung: Pantoprazol 40 mg war signifikant effektiver in der Anhebung des intragastrischen pH-Werts (medianer 24-h-pH an Tag 7: 3,15 versus 2,05). Zudem wurde die Steady-state-Serumkonzentration im Gegensatz zu Omeprazol 20 mg bereits nach der ersten Einnahme erreicht.

 

Bei gleicher Dosierung hingegen bestätigte sich erneut die Wirkäquivalenz: In zwei pH-Metrie-Studien, die Pantoprazol und Omeprazol in Dosen von 40 mg direkt miteinander verglichen, lagen die medianen 24-h-pH-Werte bei 4,2 für Pantoprazol gegenüber 4,0 für Omeprazol beziehungsweise bei 6,4 für Pantoprazol und 6,4 für Omeprazol (12, 13).

 

Wirkäquivalenz amtlich bestätigt

 

Die Ergebnisse der klinischen Studien stehen in Einklang mit der deutschen Festlegung der DDDs (defined daily dose):Von der Arbeitsgruppe ATC/DDD im Bundesministerium für Gesundheit wurde für die Langzeittherapie der ösophagealen Refluxkrankheit für Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol einheitlich die Dosis von 20 mg definiert.

Literatur

<typolist type="1">

Fibbe et al., Dtsch Med Wochenschr, 130 (2005) 1970-1973

Körner et al., Digestion, 67 (2003) 6-13

Pilotto et al., Gut, 51 (Suppl III) A24 (2002)

Klotz U., Clin Pharmacokinet, 38 (2000) 243-270

Bardhan et al., Aliment Pharmacol Ther 15†(2001) 1585-1591

Scholten et al., Gastroenterology 120 (Suppl 1) A440 (2001)

Holtmann et al., J Gastroenterol 39†(2004) 1027-1034

Gillessen et al., 12th UEGW 2004; Poster presentation MON-G-153

Savarino et al., Aliment Pharmacol Ther 12 (1998) 1241-1247

Lind et al., Gastroenterology 118 (2000) 334

Hartmann et al., Aliment Pharmacol Ther 10 (1996) 359-366

Koop et al., Gut 35 (1994) 1172

Brunner et al., Gastroenterology 112 (1997) A78

 

Anschrift der Verfasserin:

Dr. Beate Fessler

Karwinskistraße 40

81247 München

drbfessler(at)aol.com

Mehr von Avoxa