Therapie auf neuen Wegen |
 | 01.04.2014 11:41 Uhr |
Von Manfred Schubert-Zsilavecz und Stefan Zeuzem / Für Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion hat sich die Therapie deutlich gewandelt. Mit neuen Arzneistoffen, die direkt an viralen Molekülen angreifen, steigen die Chancen, das Virus dauerhaft zu eliminieren. Künftig könnte dies sogar ohne Interferon-Gabe gelingen.
Die Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV-Infektion) ist eine Infektionskrankheit der Leber und die häufigste Ursache für eine Lebertransplantation. Sie ist weltweit verbreitet und wird parenteral übertragen. Die akute HCV-Infektion verläuft überwiegend symptomarm und bleibt meist klinisch unauffällig.
Studien haben gezeigt, dass es bei 50 bis 85 Prozent der Infizierten in den ersten sechs Monaten nicht zu einer Elimination des Virus kommt – und damit definitionsgemäß zum Übergang in ein chronisches Stadium der Infektion. Als chronische HCV-Infektion wird eine länger als sechs Monate fortbestehende Infektion mit dem HCV (HCV-RNA positiv) bezeichnet. Diese kann zu einer klinisch-chemisch und/oder histologisch nachweisbaren Leberschädigung unterschiedlichen Ausmaßes und zur extrahepatischen Manifestation führen.
Weltweit sind schätzungsweise 170 Millionen Menschen an chronischer Hepatitis C erkrankt. Davon leben nur rund 10 Millionen in den USA und Europa und haben somit Zugang zu etablierten und künftigen Therapieoptionen.
Therapieziel ist ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR: sustained virological response), das definiert ist als fehlender Nachweis HCV-spezifischer RNA mindestens zwölf Wochen nach Therapieende mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens. Das SVR geht mit einer Verringerung der Morbidität und Mortalität einher und wird als Heilung einer HCV-Infektion gewertet.
Therapie der akuten HCV-Infektion
Wegen der hohen Variabilität der Hepatitis-C-Viren (mehrere Genotypen) existiert – im Gegensatz zur Prävention der HBV-Infektion – kein Impfstoff. Für Europa ist insbesondere der Genotyp 1 relevant (Abbildung 1).
Die Standardtherapie der akuten HCV-Infektion besteht in einer Monotherapie mit pegyliertem Interferon-alpha (PegINFα). Die Behandlung erfolgt über 24 Wochen und ist bei entsprechender Adhärenz mit sehr hohen Heilungsraten (über 85 Prozent) assoziiert. Untersuchungen zur Triple-Therapie mit Protease-Inhibitoren (PI) und Ribavirin (RBV) bei der akuten Hepatitis C liegen nicht vor.
Anders ist dies bei Patienten mit einer HIV-Co-Infektion. Hier besteht die aktuelle Standardtherapie der akuten Hepatitis C aus der Gabe von PegINFα, in der Regel in Kombination mit gewichtsadaptiert dosiertem RBV.
Keine »Durchschnittsvergütung«: Ein Absenken der Packungspauschale, Grundstein der Apotheker-Vergütung, kommt für die ABDA nicht infrage.
Foto: Fotolia/contrastwerkstatt
Triple-Therapie der chronischen HCV-Infektion
2011 hat sich die Standardtherapie für Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion grundlegend verändert. Ursache ist die Zulassung der beiden Protease-Inhibitoren Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion in Kombination mit PegINFα und RBV (Abbildung 2).
Mit der Triple-Therapie steigen die Raten des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR) signifikant an: von 38 bis 44 Prozent auf 63 bis 75 Prozent bei der Erstbehandlung beziehungsweise von 17 bis 21 Prozent auf 59 bis 66 Prozent bei vortherapierten Patienten im Vergleich zur dualen Kombinationstherapie mit PegINFα und RBV allein. Ein wesentlicher Vorteil der Triple-Therapie besteht zudem in der Möglichkeit, die Therapie auf 24 bis 28 Wochen zu verkürzen; dies ist bei einem Großteil der Patienten mit einer Ersttherapie als auch bei Patienten mit Rückfall nach einer Vortherapie möglich.
Allerdings unterscheiden sich die Therapieregime von Boceprevir und Telaprevir erheblich; dies betrifft den Einsatz einer PegINFα/RBV-Einleitungsphase (»Lead-in«), die Dauer der Gabe des Protease-Inhibitors, die Gesamttherapiedauer, die HCV-RNA-Untersuchungen für eine Therapieverkürzung und die Stoppregeln (Absetzen des Protease-Inhibitors beziehungsweise aller drei Medikamente). Weiterhin sind die Entwicklung von viralen Resistenzen, das Management neuer Nebenwirkungen sowie mögliche schwere, klinisch relevante Arzneistoffinteraktionen beim Einsatz der beiden Wirkstoffe zu beachten.
Für beide PI gilt, dass entweder die volle Dosis verabreicht oder die Therapie abgebrochen werden muss. Eine Dosisreduktion kommt aufgrund der Gefahr der Resistenzentwicklung mit Therapieversagen grundsätzlich nicht in Betracht.
Nebenwirkungen unter Interferonen
Die unerwünschten Wirkungen einer INFα-Gabe sind bei vielen Patienten gefürchtet. Dazu gehören erhöhte Temperatur, Fieber, Schüttelfrost, Glieder- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen treten in unterschiedlicher Schwere, jedoch insgesamt relativ häufig auf. Daneben kann es auch zu Appetitlosigkeit, Hauttrockenheit, Juckreiz, Haarausfall und psychischen Problemen kommen. Wie erklärt man sich diese Effekte?
Interferone gehören zu den Zytokinen, die Informationen zwischen Zellen übertragen. Im Informationsnetzwerk des Immunsystems ist INFα ein wichtiger Botenstoff. Leukozyten haben die Aufgabe, Eindringlinge, zum Beispiel Viren, und körpereigene Zellen mit Fehlfunktion aufzuspüren, abzufangen und zu vernichten. Sie reagieren auf INFα, das die Erkennung von abnormalen Zellen und Xenobiotika (Fremdmoleküle) erleichtert. Dies gilt insbesondere für Phagozyten, die als »Fresszellen« für die Entsorgung von veränderten Zellen und körperfremden Strukturen verantwortlich sind. Bei einem grippalen Infekt wird INFα natürlicherweise vermehrt gebildet und ausgeschüttet. Insofern ist es nachvollziehbar, dass es durch die Gabe von rekombinantem INFα zu einer »künstlichen Grippe« mit den entsprechenden Symptomen kommt.
Mit der Triple-Therapie kommen neue oder verstärkte unerwünschte Wirkungen im Vergleich zur PegINFα/RBV-Kombination hinzu, deren Management entscheidend für den Therapieerfolg ist. Boceprevir und Telaprevier unterscheiden sich hinsichtlich ihres Nebenwirkungsspektrums. Die führende Nebenwirkung von Telaprevir ist ein ekzematöser Hautausschlag (»rash«, bei 35 bis 37 Prozent der Patienten) gefolgt von Anämie (Hämoglobin unter 10 g/dl, bei 37 bis 39 Prozent) und gastrointestinaler Unverträglichkeit mit Übelkeit und Diarrhö. Bei Boceprevir sind die führenden Nebenwirkungen Anämie (Hämoglobin unter 10 g/dl, bei 43 bis 49 Prozent) und Geschmacksstörungen (37 bis 45 Prozent der Patienten).
Einnahmehinweise beachten
Telaprevir muss zweimal pro Tag und Boceprevir dreimal täglich in einem engen Zeitkorridor alle sieben bis neun Stunden eingenommen werden. Der Patient sollte die Arzneistoffe zusammen mit einer kleinen Mahlzeit einnehmen, da die Resorption auf nüchternen Magen um bis zu 73 Prozent reduziert ist. Für Telaprevir ist zusätzlich ein Fettanteil von mindestens 21 g Fett notwendig, um eine optimale Resorption zu gewährleisten. Um eine hohe Compliance zusammen mit der zweimal täglichen Gabe von RBV und der wöchentlichen PegIFN-Injektion zu gewährleisten, sollten die Patienten feste Dosierungsschemata und Empfehlungen zu möglichen (fettreichen) Mahlzeiten erhalten.
Boceprevir steht als 200-mg-Hartkapsel zur Verfügung. Es sollte bei Kühlschranktemperatur beziehungsweise nicht länger als drei Monate bei Raumtemperatur (unter 30 °C) gelagert werden. Bei einer Dosierung von dreimal 800 mg pro Tag muss der Patient dreimal vier Kapseln pro Tag schlucken. Im Handel sind Packungsgrößen von 336 Kapseln, entsprechend einer Therapiedauer von genau 28 Tagen.
Eine Filmtablette Telaprevir enthält 375 mg, sodass bei einer zweimal täglichen Dosis von 1125 mg insgesamt zweimal drei Tabletten eingenommen werden müssen. Telaprevir steht ebenfalls nur in einer Packungsgröße für eine Therapiedauer von 28 Tagen zur Verfügung (168 Filmtabletten). Besondere Temperaturvorschriften zur Lagerung sind nicht einzuhalten. Für beide Wirkstoffe ist eine zeitgerechte Nachverordnung zusammen mit einer exakten Einhaltung der Visitentermine notwendig, um eine kontinuierliche Weiterbehandlung zu gewährleisten.
Virale Zielmoleküle für DAA
Angesichts der nicht unerheblichen Nebenwirkungen von PegINFα, RBV und den Protease-Inhibitoren der ersten Generation wird intensiv nach wirksamen und besser verträglichen Arzneistoffen für eine orale Kombinationstherapie ohne Interferon gesucht. Grundlage für eine IFN-freie Behandlung der chronischen HCV-Infektion sind Kombinationen aus sogenannten DAA (directly acting antiviral agents) mit hoher antiviraler Wirksamkeit und Resistenzbarriere (Ausmaß und Geschwindigkeit der Resistenzbildung gegen einen bestimmten Arzneistoff), die direkt an viralen Targets angreifen.
Aktuell stehen drei virale Zielstrukturen im Zentrum des pharmazeutischen Interesses (Abbildung 3).
Alle derzeit zugelassenen und sich in später Phase der klinischen Entwicklung befindlichen Protease-Inhibitoren richten sich gegen die virale NS3-Protease. Dieses Enzym spaltet virale Vorläuferproteine in den (hepatischen) Wirtszellen in die für die Virus-Replikation notwendigen strukturbildenden (S) und nicht-strukturbildenden (NS) Proteine. Für die Bildung (Assemblierung) neuer HC-Viren ist eine funktionstüchtige NS3-Protease unverzichtbar. Die Arzneistoffe der ersten Generation haben eine niedrige Resistenzbarriere und sind bei Infektionen mit dem HCV-Genotyp 1a (GT1a) schwächer wirksam als bei GT1b-Infektionen.
Mit Simeprevir (Olysio®; Abbildung 2) hat der erste Vertreter der zweiten Generation in der letzten Novemberwoche 2013 in den USA eine Zulassung erhalten. Stoffe der zweiten Generation müssen nur einmal täglich (versus zwei- bis dreimal täglich) eingenommen werden, sind besser verträglich und haben weniger Interaktionen. Mit einer Zulassung von Simeprevir in Europa/Deutschland ist voraussichtlich im zweiten Quartal 2014 zu rechnen, nachdem bereits ein positives Votum vorliegt.
Wie Boceprevir und Telaprevir ist Simeprevir für die Triple-Therapie mit INFα und RBV für den HCV-Genotyp 1 (GT1) zugelassen. Die meisten Patienten wurden über 24 (bis 48) Wochen therapiert, davon zwölf Wochen in der Dreifachtherapie. Es zeichnet sich ab, dass die Therapie mit Simeprevir einem fixen Behandlungsschema mit klaren Stoppregeln folgen wird. Die US-Zulassung sieht eine 24-wöchige Gesamtbehandlungsdauer (davon zwölf Wochen als Triple-Therapie) vor, sofern die Patienten bereits zu Woche 4 keine nachweisbare Viruslast aufweisen. Simeprevir ist besser verträglich als Boceprevir und Telaprevir und löst keine Anämie aus.
2014 kann auch mit der Zulassung von Faldaprevir gerechnet werden (Abbildung 2). Faldaprevir ist wie Simeprevir ein Protease-Inhibitor der 2. Generation und wird ebenfalls einmal täglich in einer Kombination mit RBV und PegIFN an HCV-Patienten mit Genotyp 1 verabreicht. Die Heilungsraten lagen ebenfalls bei 86 bis 89 Prozent bei 24-wöchiger Behandlung. Nennenswerte Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden, Phototoxizität und Hyperbilirubinämie. Wie die Daten einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie zeigten, eignet sich Faldaprevir auch für eine Interferon-freie Therapie, wenn es mit dem Polymerasehemmer Deleobuvir und Ribavirin in einer ausschließlich oralen Therapie eingesetzt wird.
Weitere Protease-Inhibitoren in später Phase der klinischen Entwicklung sind in der Tabelle aufgelistet.
| Wirkstoffklasse | zugelassene DAA | Wirkstoffe in klinischer Entwicklung |
|---|---|---|
| Protease-Inhibitoren | Telaprevir, Boceprevir, Simeprevir | Asunaprevir, Danoprevir, Faldaprevir, Sovaprevir |
| Polymerase-Inhibitoren | Sofosbuvir | Deleobuvir, Mericitabin, Setrobuvir, Tegobuvir, |
| NS5A-Inhibitoren | Daclatasvir, Ledipasvir |
Polymerase-Hemmstoffe
Das zweite wichtige virale Target für die Entwicklung neuer Virustatika gegen die HCV-Infektion ist die virale NS5B-Polymerase, die für die virale Replikation eine entscheidende Rolle spielt (Abbildung 3). Polymerase-Inhibitoren werden in nukleos(t)idische (NI) und nicht-nukleos(t)idische Inhibitoren (NNI) eingeteilt. NI werden intrazellulär durch zelluläre Kinasen phosphoryliert und binden als Triphosphate im aktiven Zentrum der NS5B-Polymerase, wo sie einen Kettenabbruch der wachsenden viralen RNA bewirken. NNI sind allosterische Hemmer der NS5B-Polymerase, wobei aktuell vier verschiedene Bindungsstellen bekannt sind.
Das Nukleotid-Prodrug Sofosbuvir ist der erste klinisch relevante Vertreter aus der Gruppe der NS5B-Polymerase-Inhibitoren, der vor wenigen Wochen auch in Deutschland zugelassen wurde und Mitte Februar auf den Markt kam (Abbildung 4).
Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg (eine Tablette) pro Tag; sie wird mit einer Mahlzeit eingenommen. Eine Monotherapie wird nicht empfohlen. Je nach Genotyp des HCV wird der Polymerase-Hemmer mit RBV mit oder ohne Interferon kombiniert (siehe Fachinformation). Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sofosbuvir ist abhängig vom Gewicht des Patienten (unter 75 kg: 1000 mg; mehr als 75 kg: 1200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Eine Dosisreduktion von Sofosbuvir wird nicht empfohlen.
Patienten mit den Genotypen 1, 4, 5 und 6 erhalten Sofosbuvir kombiniert mit PegIFN und RBV für zwölf Wochen. In der Phase-III-Zulassungsstudie NEUTRINO sanken die HCV-RNA-Spiegel bei 91 Prozent der 327 nicht vorbehandelten Patienten bereits nach zwei Wochen unter die Nachweisgrenze. Den primären Endpunkt – anhaltendes virologisches Ansprechen, definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA zwölf Wochen nach Therapieende (SVR12) – erreichten 90 Prozent. Die Raten waren bei allen Genotypen vergleichbar. Selbst Patienten mit Leberzirrhose bei Studienbeginn erreichten zu 80 Prozent den primären Endpunkt. Virologische Durchbrüche unter der Therapie wurden nicht beobachtet. Allerdings erlitten 28 von 326 Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zum Therapieende einen Rückfall (9 Prozent). Jedoch wurden keine Resistenzen beobachtet . Knapp 3 Prozent der Patienten brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, was insgesamt auf eine hervorragende Verträglichkeit hinweist.
Für Patienten mit den Genotypen 1, 4, 5 und 6 und einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber PegIFN ist Sofosbuvir auch allein mit RBV zugelassen. Die Therapiedauer verdoppelt sich dann auf 24 Wochen. In Studien lag die SVR12-Rate unter dieser Dualtherapie bei HCV-1 bei 65 bis 76 Prozent.
Die beiden Therapieregime sind auch für die chronische HCV-Infektion mit dem Genotyp 3 zugelassen. Für Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2 infiziert sind, ist Sofosbuvir plus RBV (ohne IFN) bei einer Behandlungsdauer von zwölf Wochen zugelassen. Weitere Polymerase-Inhibitoren in später Phase der klinischen Entwicklung sind in der Tabelle aufgeführt.
NS5A-Inhibitoren
Die dritte relevante Zielstruktur für eine orale Kombinationstherapie mit Virustatika stellt das HCV-Protein NS5A dar, das an der HCV-Replikation und an der Modulation von zellulären Funktionen beteiligt ist; seine genaue Funktion ist noch unklar. Seine Struktur konnte aufgeklärt werden. Einige Arzneistoffkandidaten befinden sich in später Phase der klinischen Entwicklung. Die am weitesten fortgeschrittenen Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse sind Daclatasvir (Abbildung 4) und Ledipasvir.
Die duale Therapie aus Sofosbuvir und Daclatasvir mit oder ohne RBV über zwölf bis 24 Wochen erreichte in Phase-II-Studien bei nicht vorbehandelten Patienten mit GT1- bis -3-Infektion ohne Zirrhose sehr hohe SVR-Raten. Ebenfalls vielversprechend ist die Kombination von Sofosbuvir plus Ledipasvir über zwölf Wochen. Eine feste Kombination der beiden neuen Wirkstoffe wird in einer Phase-III-Studie mit oder ohne RBV für zwölf oder 24 Wochen bei GT1-Patienten untersucht.
Zu den Werkzeugen der humanen Wirtszellen, die Viren für ihre Replikation nutzen, gehören sogenannte Micro-RNA, die sich aktuell als Ansatzpunkt für neuartige Therapien herauskristallisieren (Abbildung 3, links). Das Antisense-Oligonukleotid (ASO) Miravirsen hat sich in einer Phase-II-Studie als wirksam erwiesen. Es besteht aus der Abfolge von 15 Genbausteinen, die komplementär zur MicroRNA-122 sind. Miravirsen bindet MicroRNA-122 und neutralisiert dessen Wirkung in den Hepatozyten. Dadurch wird unter anderem die Replikation der Hepatitis-C-Viren empfindlich gestört, da Mikro-RNA122 einen stabilisierenden Effekt auf die virale RNA ausübt. Miravirsen wird subkutan alle ein bis zwei Wochen appliziert.
Zusammenfassung
Für Patienten mit einer HCV-Infektion, die Kontraindikationen gegen Interferon haben oder dieses nicht oder nur sehr schlecht vertragen, werden derzeit IFN-freie Kombinationstherapien klinisch geprüft. Für die Zweifach- oder Dreifachtherapie, jeweils mit oder ohne Ribavirin, stehen aktuell direkt antivirale Arzneistoffe (DAA) aus drei Arzneistoffklassen zur Verfügung: Protease-Inhibitoren (zugelassen: Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir in den USA), NS5B-Polymerase-Inhibitoren (zugelassen: Sofosbuvir) und NS5A-Inhibitoren (noch kein zugelassener Arzneistoff). Ob die Zahl der HCV-Therapien mit der Zulassung neuer DAA in den Jahren 2014 und 2015 signifikant steigen wird, ist angesichts der hohen Preise für die neuen Arzneimittel fraglich. Voraussichtlich werden Telaprevir und Boceprevir in den USA und Deutschland bald an Bedeutung verlieren.
Dennoch müssen die neuen Therapieregime als Sprunginnovationen gewertet werden, zumal sie die belastbare Aussicht auf eine wirksame und nebenwirkungsarme Interferon-freie Therapie der HCV zulassen. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass sich auch ganz neue Therapien wie das Antisense-Oligonucleotid Miravirsen bis zur Marktreife entwickeln werden. /
Literatur bei den Verfassern
Manfred Schubert-Zsilavecz studierte Pharmazie in Graz und wurde 1989 promoviert. 1993 habilitierte er sich für das Fach Pharmazeutische Chemie in Graz und erhielt 1997 den Ruf auf eine Professur an der Goethe-Universität Frankfurt am Main, deren Vizepräsident er seit 2009 ist. Schubert-Zsilavecz ist zudem Wissenschaftlicher Leiter des ZL und seit April 2010 externes Mitglied der Chefredaktion der PZ. Von 2008 bis 2011 war er Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. Seine Forschungsgebiete umfassen die Medizinische Chemie nukleärer Rezeptoren (PPAR, FXR) und die Bioanalytik von Wirkstoffen
Stefan Zeuzem ist Facharzt für Innere Medizin und hat sich 1992 an der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt, für das Fach Innere Medizin habilitiert. Er erwarb die Schwerpunktsbezeichnungen Gastroenterologie und Endokrinologie. 2006 erhielt Professor Zeuzem den Ruf auf den Lehrstuhl für Innere Medizin mit den Schwerpunkten Gastroenterologie und Hepatologie an der Goethe-Universität. 2007 folgte die Ernennung zum Universitätsprofessor und Bestellung zum Direktor der Medizinischen Klinik 1. Zeuzem ist stellvertretender Vorstandsvorsitzender der Deutschen Leberstiftung.
