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Anthracycline

Neue Erkenntnisse zur Kardiotoxizität

02.04.2013
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Von Manfred Schubert-Zsilavecz / Seit ihrer Entdeckung vor mehr als 50 Jahren sind Anthracycline wichtige Zytostatika zur Behandlung zahlreicher Tumorerkrankungen. Die Anwendung dieser Wirkstoffe ist allerdings mit einem hohen Risiko für Herzversagen assoziiert, das proportional zur kumulativen Gesamtdosis steigt. Eine US-amerikanisch-chinesische Arbeitsgruppe hat jetzt neue Erkenntnisse über die Entstehung der Kardiotoxizität gewonnen, die eventuell zur Entwicklung kardioprotektiver Arzneimittel führen könnten.

Als Ursache für die Kardio­toxizität der Anthracycline wurde bisher die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) angenommen, die mit DNA, Proteinen und Lipiden interagieren und so zu zellulärer Dysfunktion und zum Untergang von Herzmuskelzellen führen. Diese Theorie wird nun durch Ergebnisse von Zhang et al. erschüttert (1). Er konnte zeigen, dass der erste Schritt der Kardiomyozytenschädigung nicht auf der primären Bildung von ROS beruht, sondern auf der Interaktion der Anthracycline mit der vorwiegend kardial exprimierten Topoisomerase II beta (TOP2B).

 

Topoisomerasen sind Enzyme, die für die kontrollierte Spaltung, Verdrillung und die Wiederherstellung des Phosphatrückgrats der DNA-Doppelhelix während der Replikation und Transkription zuständig sind. Die zyto­statische Wirkung der Anthracycline beruht auf der Interkalation mit der DNA und der Komplexbildung mit Topoisomerase II (TOP2), was zur Inaktivierung der TOP2 und zu DNA-Schädigung beziehungsweise Zelltod führt.

 

Heute kennen wir mehrere Topoisomerasen. Während sich schnell teilende Tumorzellen vor allem Topoisomerase II alpha (TOP2A) exprimieren, findet sich TOP2B ubiquitär in allen Geweben, wobei in Kardiomyozyten nur TOP2B, nicht aber TOP2A gebildet wird. Für die Anthracycline sind beide Formen Targets.

 

Bei der Erklärung der Kardiotoxizität der Anthra­cycline ging man bisher davon aus, dass diese aufgrund ihrer Chinon­struktur in der Lage sind, reaktive Sauerstoffspezies (unter anderem Hydroxyl­radikale) zu bilden, die zum ungewollten Untergang der Kardiomyozyten führen. Studien mit Antioxidanzien an isolierten Zellen stützten diese Hypothese, allerdings führte der Einsatz von Antioxidanzien im klinischen Alltag bisher zu enttäuschende Ergebnissen. Ungeachtet dessen wird Dexrazoxan (Cardioxane®, Savene®) seit den 1990er-Jahren bei Krebspatienten zur Vorbeugung und Minderung der kardiotoxischen Effekte von Anthracyclinen eingesetzt. Dexrazoxan wirkt als Eisen-Chelator und hemmt die Bildung von Hydroxylradikalen. Seit Oktober 2006 ist der Arzneistoff für die Behandlung einer Extravasation durch Anthracycline EU-weit zugelassen.

 

TOP2B vermittelt Kardiotoxizität

 

Neue Forschungsergebnisse lassen die Kardiotoxizität der Anthracycline in einem völlig neuen Licht erscheinen. Bereits 2006 konnte Lyu mithilfe von Mauszellen nachweisen, dass die Anthracyclin-induzierte Kardiomyozytenschädigung auf der Anwesenheit von TOP2B beruht (2). Auf der Basis dieser Ergebnisse stellte Zhang nunmehr genetisch modifizierte Mäuse her, denen als besondere Charakteristik die Topoisomerase 2B in den Kardiomyozyten fehlt. Im Gegensatz zur Kontrollmäusen mit normaler TOP2B-Expression zeigten die mutierten Mäuse weder eine akute noch chronische Kardiotoxizität bei und nach Behandlung mit Doxorubicin. Auch die klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Auswurffraktion als unerwünschte Wirkung der Anthra­cycline blieb bei diesen Mäusen aus.

 

Als Erklärung für die in der Wildtyp-Kontrollgruppe beobachtete Kardio­toxizität führt Zhang die experimentell gestützte Hypothese an, wonach es in den Herzmuskelzellen als Konsequenz der Interaktion von Doxorubicin, TOB2B und DNA zu einem DNA-Doppelstrangbruch kommt, der unter anderem zu einer Aktivierung des p53-Tumorsuppressorgens und zu mitochondrialer Dysfunktion führt. Letztere ist der Grund für die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies und Schädigung der Kardiomyozyten. Somit gibt es keinen direkten Zusammenhang zwischen chemischer Struktur der Anthracycline und der Bildung von reaktiver Sauerstoffspezies. Vielmehr beruht die Bildung von ROS auf einer durch Anthracycline induzierten mitochondrialen Dysfunktion.

 

Dexrazoxan verhindert Bindung an Topoisomerase

 

In diesem Zusammenhang ist von Interesse, dass Dexrazoxan ursprünglich als Hemmstoff von Topoisomerasen entwickelt wurde. Die protektiven Eigenschaften dieses Wirkstoffes beruhen somit aller Wahrscheinlichkeit darauf, dass er die Bindung von Anthracyclinen an TOP2B in Kardiomyozyten verhindert. Die Bildung von Eisenchelat-Komplexen und der direkte Zellschutz durch Hemmung der Bildung von Hydroxyl­radikalen dürften eher von untergeordneter Bedeutung sein. Die positiven Effekte von Dexrazoxan gehen jedoch einher mit einer Wirkungsabschwächung der Anthracycline durch direkte Interaktion mit der in Tumorzellen stark exprimierten TOP2A.

 

Sollten die Ergebnisse von Zhang klinische Relevanz erlangen, so resultieren daraus interessante Aspekte für zukünftige Tumortherapien. Zum einen könnten sich selektive Hemmstoffe der TOP2A als effiziente Tumortherapeu­tika ohne kardiotoxische Nebenwirkungen etablieren. Zum anderen könnten Moleküle mit selektiver Bindung an TOP2B kardioprotektive Wirkstoffe zum kombinierten Einsatz mit Anthracyclinen darstellen. /

Literatur

  1. Zhang S et al (2012) Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity, Nat Med 18: 1639-42; doi: 10.1038/nm.2919
  2. Lyu YL et al (2006) Role of topoisomerase IIb in the expression of developmentally regulated genes, Mol Cell Biol: 26: 7929-41; doi: 10.1128/MCB.00617-06

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