Schluss mit Scheitern

An deren Entwicklung arbeiten Forscher weltweit seit der Entdeckung des Erregers im Jahr 1983. Die Bilanz nach mehr als 30 Jahren ist ernüchternd: 200 potenzielle Impfstoffkandidaten schafften es in die klinische Prüfung. Von diesen wurden vier in Wirksamkeitsstudien untersucht, wobei nur ein Prime-Boost-Ansatz mit zwei Impfstoffen eine mäßige und vorübergehende Wirksamkeit zeigte.

Warum ist die Entwicklung so schwierig? Die Gründe hierfür beschrieben Dr. Anthony Fauci, Direktor des US-amerikanischen Instituts für Allergien und Infektionserkrankungen (NIAID), und die Impfstoffforscherin Dr. Margaret Johnston bereits 2008 (»NEJM«, DOI: 10.1056/NEJMp0806162). Das Hauptproblem ist, dass das mensch­liche Immunsystem nicht mit einer adäquaten Immunreaktion auf eine Infektion reagiert. Normalerweise simulieren Impfungen die normale Immunantwort auf eine Infektion, die in der Regel den Erreger eliminiert und die Infektion beendet. Beides passiert bei einer HIV-Infektion nicht. Eine Vakzine muss also das Immunsystem zu einer Reaktion bringen, die besser ist als die natürliche.

Die natürliche Immunantwort ist aus verschiedenen Gründen inadäquat. Ein Problem ist, dass das Virus innerhalb weniger Tage eine Latenz etabliert. Das RNA-Virus baut sein Genom in das Wirtsgenom ein und in einigen Zellen kann es dort lebenslang persistieren. Für eine durch eine Vakzine induzierte Immunreaktion bliebe also nur ein kurzes Zeitfenster, um den Erreger zu beseitigen.

Mutagenität austricksen

Zudem befällt der Erreger die Immunzellen (speziell CD4⁺-T-Lymphozyten), die für eine effektive Immunabwehr benötigt werden. Ein weiteres Problem ist die starke Mutagenität und Hypervariabilität des Virus. Der Erreger verändert seine Oberflächenproteine so rasch, dass, sobald das Immunsystem Antikörper gegen diese produziert hat, sie das Virus nicht mehr neutralisieren können. Es werden neue Antikörper gebildet, die dann wiederum kein Ziel mehr finden. Eine Lösung für dieses Problem sind breit neutralisierende Antikörper (bnAb), die die meisten oder im besten Fall alle HIV-Typen und somit auch mutierte Formen erkennen. Diese entstehen bei einem Teil der Infizierten im Verlauf der Infektion und sind gegen konservierte Regionen des Hüllproteins Envelope (Env) gerichtet, die aber im Innern der dreidimensionalen Struktur des Proteins liegen und somit für das Immunsystem schlecht zugänglich sind.

Effiziente Impfstoffe gegen HIV sollten sowohl breit neutralisierende Antikörper hervorrufen als auch eine zytotoxische T-Zellantwort, schreiben Fauci und Johnston. Neutralisierende Antikörper fangen das Virus direkt ab, zytotoxische T-Zellen erkennen und vernichten infizierte Zellen und unterbinden somit eine Replikation des Virus. Mit dem herkömmlichen Ansatz, inaktivierte Erreger oder Teilstücke zu verwenden, sei man gescheitert. Man müsse für eine effiziente Vakzine Antigene designen und neue Techniken entwickeln. Noch nie war für die Entwicklung eines Impfstoffs so viel Grundlagenforschung nötig wie beim HI-Virus, so Fauci und Johnston.

Neue Wege

Wie weit die Forschung derzeit ist, fassen Wissenschaftler um Dr. Jeffrey T. Safrit von der International Aids Vaccine Initiative im Fachjournal »Vaccine« zusammen (2016, DOI: 10.1016/j. vaccine.2016.02.074). Demnach werden derzeit zwei Wege verfolgt. Zum einen versuchen Forscher, aus den Ergebnissen der einzigen erfolgreichen Wirksamkeitsstudie zu lernen und die Effizienz des Prime-Boost-Ansatzes zu verbessern. In der Studie RV144 wurden zwei Vakzinen hintereinander verabreicht. Zunächst erhielten die Probanden ALVAC HIV, einen Kanarienpocken-Vektor, der die HIV-1-Gene env, gag und pro enthielt. Anschließend bekamen die Probanden den bivalenten Impfstoff AIDSVAX^® B/E, der zwei Varianten des Glykoproteins gp120 (die äußere Untereinheit des Hüllproteins Env) enthält. Am Ende des Studienzeitraums von 3,5 Jahren lag die Effektivität der Impfung bei 31 Prozent.

Nun untersuchen Forscher, wie der Schutz – zumindest bei einem Teil der Geimpften – zustande kam. Er ist gekoppelt an einen hohen Titer nicht neutralisierender IgG-Antikörper, die an eine bestimmte Region des Env-Proteins, den sogenannten V1V2-Loop, binden. Anhand der Ergebnisse versuchen Forscher die Effizienz des Ansatzes durch veränderte Regime und andere Adjuvanzien noch weiter zu steigern. Mit einer Wirksamkeit von 50  Prozent könnte eine Vakzine bereits eine Zulassung erhalten.

Der andere Weg ist die Erforschung der breit neutralisierenden Antikörper. Etwa 5 Prozent der HIV-Infizierten produzieren solche effektiven Antikörper nach Jahren der Infektion, schreiben die Autoren. Die Bildung zu induzieren ist demnach möglich, sie durch eine Impfung auszulösen, gestaltet sich aber schwierig. Obwohl die bnAb eine bestehende Infektion nicht mehr beseitigen können, wird angenommen, dass Antikörper, die bereits vor dem ersten Kontakt mit dem Erreger existieren, vor einer Infektion schützen. Dafür sprechen Ergebnisse aus Tierversuchen, in denen eine passive Immunisierung mit bnAb bei Makaken eine Infektion verhinderte. Ob dies auch bei Menschen funktioniert, wird seit 2016 in den Antibody-Mediated-Prevention-Studies des NIAID untersucht.

Mehr als 100 solcher breit neutralisierenden Antikörper sind bereits entdeckt und analysiert worden. Sie binden ausschließlich an fünf konservierte Regionen des Env-Proteins. Diese Regionen sind für die Funktion des Proteins essenziell und bleiben daher unverändert. Env besteht aus zwei Untereinheiten, dem äußeren gp120 und dem in der Membran verankerten gp41, die nicht kovalent miteinander verbunden sind. Jeweils drei dieser Hetero­dimere lagern sich zusammen und bilden eine Art Stachel. Während sich die Vakzineforschung zunächst auf das Glykoprotein gp120 richtete, hat sich mittlerweile herausgestellt, dass das Trimer deutlich besser in der Lage ist, die Bildung von bnAb zu bewirken. Seitdem wird versucht, eine Vakzine mit dem Trimer als Antigen zu entwickeln, was sich wegen dessen Instabilität allerdings als schwierig herausstellte. Mittlerweile wird eine Trimer-gp140-Vakzine in einer Phase-I-Studie erprobt.

Mosaik-Antigene