Pharmazeutische Zeitung online
Pyrrolizidinalkaloide

Probleme bei Naturheilmitteln

30.03.2016
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Von Theo Dingermann und Ilse Zündorf / Hersteller von Phytopharmaka, aber auch von Lebensmitteln haben in den vergangenen Jahren zunehmend mit zu hohen Belastungen ihrer Produkte mit leberschädigenden Pyrrolizidinalkaloiden (PA) zu kämpfen. Mit Vorschriften und einem selbst verordneten Kodex versuchen Behörden und betroffene Firmen, des Problems Herr zu werden.

Ein untrügliches Zeichen, dass die bis dahin eher diskrete Problematik der PA-Verunreinigung nun wahrnehmbare Relevanz zu erlangen scheint, ist die Nichtlieferbarkeit eines bekannten Johanniskraut-Präparats (siehe Kasten unten). Als Begründung war in der Tagespresse zu lesen, dass die Rohstoffqualität derzeit nicht ausreicht, um ein spezifikationskonformes Phytopharmakon herstellen zu können. Das mag stimmen. Ohne Zweifel spielen aber auch zu hohe Belastungen der Rohstoffware mit PA eine Rolle. Dabei produziert Johanniskraut gar keine PA. Und hier beginnt das eigentliche Problem.

Verunreinigung durch Beikräuter

 

Dass PA auch in Arzneimitteln vorkommen können, die keine PA-haltigen Pflanzen als Wirkstoff enthalten, erlangte erstmals größere Beachtung durch Untersuchungen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) an Kräutertees, die im Juli 2013 veröffentlicht wurden. Neben Lebensmitteltees fielen dabei auch einige Arzneitees auf, die zu stark mit PA belastet waren.

 

In der Folge griffen Verbraucherinstitute, Zeitschriften und TV-Magazine das Thema immer wieder auf. Grund für die neu gewonnene Aufmerksamkeit war zum einen eine deutlich verbesserte Analytik, mit deren Hilfe die in geringsten Konzentrationen toxischen Naturstoffe empfindlich nachweisbar wurden. Zum anderen schien aber auch die zunehmende Verbreitung PA-produzierender Unkräuter, zum Beispiel des Jakobskreuzkrauts (Senecio jacobaea), das Problem zu verschärfen. Diese Unkräuter tauchten immer häufiger als Verunreinigungen des Drogenmaterials auf, das als pharmazeutischer Rohstoff zur Extrakt-Herstellung benötigt wird.

 

Freiwillige Selbstverpflichtung

 

Die betroffenen Unternehmen nahmen diese Entwicklung sehr genau wahr. Sie war schließlich Auslöser für eine konsortiale Aktion der im Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller (BAH) und im Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) organisierten Hersteller von Phytopharmaka, proaktiv und eigenverantwortlich tätig zu werden. In engem Austausch mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), das die neue Situation als Zulassungsbehörde für pflanzliche Arzneimittel natürlich ebenfalls kritisch zu bewerten begann, wurden Maßnahmen zur Lösung des Problems eingeleitet. Dazu gehörten die Etablierung einer internen Datenbank für PA-Werte in Drogen und die Formulierung eines Code of Practice zur Vermeidung und Verringerung von PA-Kontaminationen pflanzlicher Arzneimittel. Er enthält folgende Maßnahmen:

 

  • die systematische Erfassung und Analytik der PA-Gehalte von Drogen- und Extrakt-Chargen,
  • Minimierung des PA-Eintrags in der gesamten Prozesskette vom Anbau/Sammeln bis hin zur Fertigarzneimittelherstellung,
  • Analyse und Erforschung der Situa­tion und der Maßnahmen zur Minimierung des Eintrags PA-haltiger Beikräuter,
  • Erarbeitung einer Klassifizierung der Produkte in drei Risikoklassen A, B und C zur Feststellung des Prüfumfangs.

 

Die beteiligten Hersteller setzen diesen Code of Practice seither eigenverantwortlich um. Das BfArM wurde über diese Aktivitäten ständig auf dem Laufenden gehalten und erhielt regel­mäßig Arbeitsversionen des Code of Practice. Ferner wurden der Behörde auch die Auswertungen einer extrem umfangreichen Datenbank mit PA-Analysen übermittelt.

 

Bekanntmachung des BfArM

 

Am 1. März 2016 publizierte nun das BfArM seinerseits die »Bekanntmachung zur Prüfung des Gehalts an Pyrro­lizidinalkaloiden zur Sicherstellung der Qualität und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, die pflanzliche Stoffe beziehungsweise pflanzliche Zubereitungen oder homöopathische Zubereitungen aus pflanzlichen Ausgangsstoffen als Wirkstoffe enthalten«. In einer begleitenden Presseerklärung führt das BfArM aus, dass es bereits frühzeitig die pharmazeutischen Unternehmen auf die besondere Problematik der Verunreinigung hingewiesen und Strategien zur Minimierung eingefordert hatte. Anerkennend wird vermerkt, dass die Industrie diesen Aufforderungen nachgekommen sei und bereits verschiedene Maßnahmen ergriffen habe, darunter eine umfangreiche Ursachenforschung, die Initiierung von GACP-Projekten (Good Agri­cultural and Collec­tion Praxis), weitreichende Testungen und der Aufbau einer Datenbank. Auch der Code of Prac­tice wird erwähnt.

 

Das BfArM fordert nun von den pharmazeutischen Herstellern, ab dem 1. März 2016 ihre Phytopharmaka einer von drei Kategorien zuzuordnen, die den Klassen A (sehr geringe oder keine Kontaminationsproblematik), B (geringe Kontaminationsproblematik) und C (relevante Kontaminationsprob­lematik) des Code of Practice entsprechen. Je nach Gefährdungspotenzial ist der Umfang der analytischen Prüfungen verbindlich festgelegt. So wird etwa für Phytopharmaka der Kategorie C eine Routineprüfung hinsichtlich der PA-Belastung im Rahmen der Freigaberoutine jeder Produktions-Charge verlangt, wobei sicherzustellen ist, dass ein oberer Grenzwert von 1,0 µg PA bezogen auf eine Tagesdosis nicht überschritten wird.

 

Dieser maximal tolerierte Wert von 1 µg pro Tag basiert nicht auf einer generell akzeptierten toxikologischen Bewertung. Er nimmt vielmehr Bezug auf den aus dem Jahr 1992 stammenden Stufenplan zu Arzneimitteln, die PA-haltige Pflanzenarten als Wirkstoffe und nicht als Verunreinigung enthalten. Mittelfristig ist wohl auch eine Absenkung dieses maximalen Werts vorgesehen, um sich Vorgaben anzunähern, die der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur formuliert hat.

 

Fragliche Grenzwerte

 

In diesem Dokument wird konstatiert, dass die Aufnahme von täglich 0,35 µg PA über maximal 14 Tage mit Arzneimitteln akzeptabel sein könnte. Dieser Wert ist ebenfalls nicht unumstritten. Er stützt sich auf eine Bewertung der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit aus dem Jahr 2011. Dort ist dieser Wert aber lediglich ein Signalwert für die tägliche lebenslange Aufnahme. Besteht die Gefahr, dass durch die Einnahme eines Produkts dieser Wert überschritten wird, ist der Hersteller angehalten, Maßnahmen zur Senkung des PA-Gehalts einzuleiten.

Die Diskussion um die Validität der verschiedenen Grenz- beziehungsweise Signalwerte für toxikologisch akzeptable PA-Konzentrationen in Arznei- und Lebensmitteln ist sicher noch nicht abgeschlossen und wird durch die aktuellen Maßnahmen wieder intensiviert werden. Das scheint bei der generellen Unsicherheit auch geboten. Werden Probleme erkannt, müssen sie zeitnah gelöst werden. Nicht selten bedarf es exogener Trigger, um einen solchen Prozess zu initiieren. In diesem Fall ist das anders, und das sollte auch benannt werden.

 

Obwohl es sich hier mit Sicherheit nicht um ein rein nationales Problem handelt, ist bisher aus keinem anderen europäischen Land eine solche eigenverantwortliche Initiative von Arzneimittelherstellern zur Bewältigung möglicher PA-Belastungen bei Phytopharmaka bekannt geworden. Deutschland hat hier eine Vorreiterrolle übernommen und zeigt damit Verantwortung in einem Bereich, auf den ein großer Teil der Bevölkerung vertraut.

 

Zudem ist das BfArM die erste nationale Behörde in Europa, die mit ihrer Bekanntmachung eine nationale Umsetzung des Public Statements des HMPC vollzogen hat. Am 22. März 2016 hat nun auch die österreichische Behörde eine an die BfArM-Veröffentlichung angelehnte eigene Bekanntmachung publiziert. Noch eher reaktiv verfahren andere Aufsichtsbehörden. So wurde in Großbritannien ein Chargen-Rückruf von Johanniskrautpräparaten veranlasst, die dort allerdings nicht den Status eines Arzneimittels besitzen. Von diesem Rückruf sind knapp 100 000 Packungen betroffen.

 

Lebensmittelindustrie reagiert zurückhaltend

 

Dagegen sind von der Lebensmittel­industrie weder national noch international vergleichbare Aktivitäten zu erkennen, obwohl sie ebenfalls betroffen ist und sich auch hier die Situation deutlich verschlechtern könnte, wenn die unkontrollierte Verbreitung von PA-produzierenden Unkräutern weiter anhält. Der Aufschrei einzelner Landwirte ist zumindest deutlich zu hören, die nicht nur um die Qualität ihrer Produkte wie Milch, Käse und Honig, sondern teilweise auch um das Leben ihrer Tiere bangen.

 

Vielleicht lohnt es sich, diese Problematik ohne die üblichen emotionalen Reflexe in die Diskussion eines Glyphosat-Verbots mit einzubeziehen. Dabei geht es weniger darum, das Ausbringen von Herbiziden auf Kulturflächen zu diskutieren. Vielmehr sollte überlegt werden, ob man tatsächlich auf Herbizide wie Glyphosat und andere bei Bemühungen verzichten kann, Brachflächen von den sich dort massenhaft vermehrenden PA-produzierenden Unkräutern freizuhalten. Dazu gehören Mittelstreifen der Autobahnen ebenso wie beispielsweise die Gleisbette der Deutschen Bahn. /

 

Literatur bei den Verfassern

Lieferengpass bei Johanniskraut

Von Daniel Rücker / Das von Steigerwald entwickelte und mittlerweile in den Bayer-Konzern integrierte Johanniskraut-Präparat Laif® bereitet den Leverkusenern Probleme. Nach Berichten der »Frankfurter Allgemeinen Zeitung« (FAZ) hat Bayer mit einem Lieferengpass bei Hypericum perforatum zu kämpfen. Dies hat das Unternehmen gegenüber der FAZ bestätigt. Sowohl beim verschreibungsfähigen Laif 900 als auch beim rezeptfreien Laif Balance, sei »die Lieferfähigkeit eingeschränkt«. Die Bayer-Konkurrenten Schwabe und Klosterfrau sind dagegen nicht betroffen.

 

Den Grund für die Lieferprobleme verrät Bayer bislang nicht. Eine mögliche Erklärung könnte eine zu hohe Konzentration von Pyrrolizidinalkaloiden (PA) sein. In Pflanzen dienen diese Alka­loide als Fressschutz. Es handelt sich also um Substanzen, die natürlich in der Pflanze vorkommen, nicht um aus der Umwelt aufgenommene Stoffe. Sie stehen in Verdacht, die Leber zu schädigen. Einige Pflanzenfamilien, etwa die Korbblütler (Asteraceae), enthalten besonders viele dieser Naturstoffe.

 

Johanniskraut gehört zwar in die Familie der Hypericaceae, deren Vertreter weniger hohe PA-Werte aufweisen. ­Allerdings sind die Vertreter beider Pflanzenfamilien häufig miteinander vergesellschaftet und sehen sich außerdem ähnlich. Es kommt deshalb häufig vor, dass bei der Hypericum-Ernte auch Korbblütler gesammelt und untergemischt werden. /

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