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Orphan Drug gegen Muskelschwäche

30.03.2010  10:44 Uhr

Von Sven Siebenand / Anfang des Jahres hat die EU den Wirkstoff Amifampridin zugelassen. Seit Mitte März ist das Orphan Drug auf dem deutschen Markt verfügbar. Eingesetzt wird es zur symptomatischen Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms (LEMS) bei Erwachsenen, eine seltene Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Endplatte. Hauptsymptom ist eine ausgeprägte Muskelschwäche.

Bedingt ist die Muskelschwäche von LEMS-Patienten durch eine gestörte Übermittlung elektrischer Impulse von den Nerven an die Muskeln. Ursache ist die Antikörperbildung gegen präsynaptische Calciumkanäle. Dadurch wird die Ausschüttung des Neurotransmitters Acetylcholin behindert, infolgedessen die Reize lediglich geschwächt vom Nerv auf die Muskelzelle übertragen werden.

Typisch ist eine beinbetonte Muskelschwäche, insbesondere der Oberschenkel, die sich zum Beispiel beim Treppensteigen äußert. Häufig entsteht die Krankheit übrigens in Zusammen­hang mit einem Tumor, zum Beispiel einem kleinzelligen Bronchialkarzinom. Es ist sogar möglich, dass sie auftritt, bevor die Krebserkrankung bekannt ist.

 

Amifampridin (Firdapse® 10 mg Tabletten, BioMarin Europe) ver­bessert die Acetylcholinfreisetzung an den Synapsen. Das wird möglich, indem der Wirkstoff spannungsabhängige Kaliumkanäle blockiert und dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran verlängert. Das erhöht infolgedessen die intrazelluläre Calciumkonzentration, was wiederum die Exozytose acetylcholinhaltiger Vesikel erleichtert und die neuromuskuläre Transmission fördert.

 

Patienten nehmen Amifampridin, chemisch betrachtet ist es 3,4-Diaminopyridin, in der Regel drei- bis viermal täglich ein. Als Anfangsdosis werden 15 mg pro Tag empfohlen. Diese Dosis kann alle vier bis fünf Tage um 5 mg auf eine Tageshöchstdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg enthalten. Der Wirkstoff wird schnell resorbiert. Spitzenkonzentrationen werden 20  Minuten bis eine Stunde nach Aufnahme erreicht. Bei der Abgabe des Arzneimittels ist darauf hinzuweisen, dass das Medikament zu den Mahlzeiten einzunehmen ist.

Wenn Amifampridin bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen zum Einsatz kommt, ist Vorsicht geboten. Die Anfangsdosis liegt niedriger und die Dosissteigerung verläuft langsamer. Der Wirkstoff darf nicht bei Patienten mit Epilepsie oder unkontrolliertem Asthma zum Einsatz kommen. Kontraindiziert ist auch die gleichzeitige Anwendung von Sultoprid, von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite oder von Arzneimitteln mit einem bekannten Potenzial für die Auslösung von QTc-Verlängerung.

Laut Fachinformation ist die Anwendung von Amifampridin mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle verbunden. Daher ist bei Kombination mit Arzneimitteln, die die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, besondere Vorsicht geboten. Zu diesen gehören zum Beispiel einige Antidepressiva (Trizyklika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), bestimmte Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol. Von der Verordnung des Wirkstoffes an Schwangere und Stillende sollten Ärzte Abstand nehmen.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung fehlt umfangreiches Studienmaterial. Für die Zulassung wurden daher auch Daten aus der wissenschaftlichen Literatur herangezogen. In zwei Studien mit 38 erwachsenen LEMS-Patienten wurde Amifampridin mit Placebo verglichen. Die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit stützten sich auf die Beurteilung der Muskeltätigkeit anhand einer Bewertungsskala, entweder der NDS-Skala (Neurological Disability Score) oder der QMG-Skala (Quantitative Myasthenia gravis Score). Patienten mit niedrigeren NDS- oder QMG-Werten verfügen über eine bessere Muskelfunktion. Die Ergebnisse: Unter Amifampridin sank der NDS-Wert von 40 auf 22 Punkte, während er in der Placebogruppe nur auf 35 sank. Der QMG-Wert sank um zwei Punkte, während er unter Placebo um 0,25 Punkte anstieg. In einer weiteren Studie wurden die Daten aus den zwei veröffentlichten Studien kombiniert auf das Summenmuskelaktionspotenzial (CMAP, compound muscle action potential) untersucht. Das CMAP ist ein Maß für die elektrische Aktivität in Muskeln. Diese Untersuchung ergab unter Amifampridin gegenüber Placebo stärkere Verbesserungen des CMAP. Nebenwirkungen von Amifampridin können zum Beispiel Parästhesien (zum Beispiel im Mundbereich und an den Gliedmaßen) sowie gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen sein.

 

Amifampridin wurde unter »außergewöhnlichen Umständen« zugelassen. Das heißt, dass es aufgrund der Seltenheit der Krankheit bisher nicht möglich war, umfassende Informationen zu erhalten. Jährlich werden die neuen Erkenntnisse von der europäischen Arzneimittelagentur EMA überprüft und gegebenenfalls aktualisiert. Die Zulassung von Amifampridin dürfte für viele LEMS-Patienten eine deutliche Erleichterung bringen. In Deutschland waren bislang keine Fertigarzneimittel mit diesem Stoff zugelassen; er wurde nur im Rahmen einer Individualrezeptur auf ärztliche Verordnung und nach den Angaben im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF 22.3) verarbeitet. Patientenberichten zufolge gab es früher zudem bei der Kostenübernahme immer wieder große Schwierigkeiten. 

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