So wird’s gemacht |
 | 23.03.2016 08:53 Uhr |
Von Mona Abdel-Tawab, Iska Krüger, Holger Latsch und Lisa Schlegel / Sie kommen zwar als Rezeptur nicht häufig vor, dennoch muss jede Apotheke in der Lage sein, sterile Augentropfen herzustellen. Unter Beachtung einiger wichtiger Punkte gelingt das auch ohne Autoklaven, Laminar-Air-Flow-Gerät und Reinraum.
Augentropfen lassen sich generell in wässrige und ölige Lösungen einteilen. Letztere müssen nicht konserviert sein; sie spielen in der Rezeptur eine untergeordnete Rolle. Wässrige Augentropfen sollten einen reizfreien pH-Wert aufweisen und möglichst isoton sein. Vor diesem Hintergrund empfiehlt sich, wann immer das möglich ist, die Herstellung von standardisierten Rezepturen aus dem Neuen Rezeptur-Formularium (NRF).
Vier-Augen-Prinzip ist Pflicht
Falls keine entsprechende NRF-Rezeptur vorhanden ist, kann die notwendige Menge an Natriumchlorid oder Borsäure zur Einstellung der Tonizität gemäß den Vorgaben des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) berechnet werden. Generell sollte bei jeder Berechnung das Vier-Augen-Prinzip angewendet werden.
Abbildung 1: Die fertige Lösung wird durch den Entkeimungsfilter direkt in das noch eingeschweißte Augentropfenfläschchen gegeben.
Fotos: ZL
Um die Ausgangskeimzahl zu vermindern, sollten vor der Herstellung alle benötigten Arbeitsutensilien, zum Beispiel Bechergläser, Glasstäbe, Spatel und Löffel, in Alufolie eingewickelt bei 180 °C für mindestens 30 Minuten im Trockenschrank sterilisiert werden. Alternativ können sterile Einmalartikel eingesetzt werden. Arbeitsflächen inklusive der Waage sollten vor der Herstellung desinfiziert werden. Bei sterilen Packmitteln müssen die Sterilbeutel auf Unversehrtheit und Dichtigkeit der Schweißnähte sowie auf mögliche Perforationen der Plastikfolie geprüft werden.
Der Hersteller sollte Schmuckstücke an Hand und Unterarmen sowie größere hängende Ohrringe ablegen und lange Haare zurückbinden. Er sollte sich die Hände zunächst sorgfältig mit warmem Wasser und Seife aus dem Spender waschen, mit einem partikelarmen Einmalhandtuch abtrocknen und dann gründlich desinfizieren. Bei der Herstellung sollte ein frischer, geschlossener Kittel, der Kleidungsstücke im Handgelenkbereich bedeckt, eine Kopfhaube, gegebenenfalls eine Barthaube, ein Mundschutz oder besser noch eine Atemschutz (FFP2) -Maske und sterile Handschuhe getragen werden.
Auch wenn die Monographie zur Darreichungsform Ophthalmika dies nicht mehr explizit fordert, ist für die Herstellung von wässrigen Augentropfen die Verwendung von Wasser für Injektionszwecke dringend zu empfehlen. Im Allgemeinen ist das Wasser für Injektionszwecke als Fertigprodukt in kleinen Gebinden der eigenen Herstellung vorzuziehen. Zum Ausgleich von Verlusten bei der Entkeimungsfiltration hat sich in der Praxis die Herstellung eines Überschusses von 10 bis 20 Prozent bewährt.
Packmittel sterilisieren
Als Packmittel für ölige Augentropfen sind ausschließlich Flaschen aus Polyethylen mit Tropfeinsatz zu verwenden, um Unverträglichkeiten zwischen Tropfermonturen und den öligen Lösungen zu vermeiden. Wässrige Augentropfen können auch in Braunglasflaschen mit Tropfer aus Brombutylkautschuk eingefüllt werden. Wenn die Augentropfenflaschen unsteril bezogen wurden, müssen sie zwingend sterilisiert werden. Dabei werden die Flaschen bei 160 °C in der Heißluft sterilisiert, der Tropfaufsatz aufgrund seiner mangelnden Hitzeresistenz im Autoklaven bei 121 °C.
Abbildung 2: Beim Bubble-Point-Test darf erst dann ein kontinuierlicher Luftblasenstrom entstehen, wenn die Luftsäule in der Spritze auf ein Fünftel komprimiert ist.
Thermostabile ölige Augentropfen können im Trockenschrank bei 160 °C für zwei Stunden oder bei 180 °C für 30 Minuten sterilisiert werden. Thermostabile wässrige Augentropfen erfordern eine Dampfsterilisation mit gesättigtem Wasserdampf im Endbehältnis bei 121 °C für 15 Minuten im Autoklaven.
Alternativ und viel häufiger kommt die Entkeimungsfiltration mit sterilem Filtrationsvorsatz und einer Porenweite von 0,22 µm zum Einsatz. Zur Filtration von wässrigen Lösungen wird ein hydrophiler Membranfilter aus Celluloseacetat, Polyethersulfon oder Polyamid verwendet, für ölige ein hydrophober PTFE-Membranfilter. Bedingt durch die erhöhte Viskosität öliger Augentropfen ist die Entkeimungsfiltration nicht ganz einfach. Viren werden durch diese Filter nicht zurückgehalten.
Für die Entkeimungsfiltration empfiehlt sich die Verwendung von Spritzen mit Luer-Lock-Adapter, auf die der Filter aufgeschraubt werden kann, da dies einen guten Halt des Filters auf der Spritze gewährleistet (Abbildung 1). Nach dem Aufsetzen des Filters ist eine frische Kanüle zu verwenden.
Sterilfiltration direkt in die Tropfflasche
Vor dem Abfüllen wird die Sterilschutzfolie des Behältnisses an der vorgesehenen Einstichstelle beispielsweise mit 70-prozentigem Isopropanol großflächig desinfiziert. Auf vollständige Benetzung, ausreichende Einwirkzeit und komplette Verdunstung ist zu achten. Zwei bis drei Tropfen der Augentropfen werden neben die Flasche gegeben, um eventuell vorhandenes Plastik in der Kanülenspitze zu entfernen. Dann wird, ohne die Kanüle aus der Tüte zu ziehen, die Augentropfenlösung in die Flasche filtriert. Nach der Sterilfiltration wird das Behältnis noch in der Sterilschutzfolie verschlossen und erst danach die Schutzfolie entfernt.
Die ordnungsgemäße Herstellung von standardisierten Augentropfen nach NRF ist die Aufgabe des diesjährigen ZL-Spezial-Ringversuchs. Er findet im Zeitraum vom 1. Januar bis 30. November 2016 statt. Die eingesendeten Augentropfen werden unter anderem hinsichtlich der Sterilität, des richtigen Wirkstoffgehalts, des pH-Werts, der Dichte und der Osmolalität untersucht. Eine erfolgreiche Teilnahme belegt nicht nur die qualitätsgesicherte Herstellung weniger häufig vorkommender Rezepturen, sondern macht teilnehmende Apotheken auch fitter für seltenere Rezepturanfragen im Apothekenalltag. Weitere Informationen sind zu finden unter www.zentrallabor.com.
Nach jeder Filtration ist zur Sicherstellung der Unversehrtheit des Filters als In-Prozess-Kontrolle die Durchführung eines Bubble-Point-Tests (Membranfilter-Integritätstest) zwingend notwendig. Hierzu wird die Spritze von der Filtrationseinheit getrennt und der Filter zunächst mit Aqua purificata gespült und vollständig benetzt, um mögliche grenzflächenaktive Substanzen zu entfernen. Anschließend werden 10 ml Luft in eine 10-ml-Spritze aufgezogen und durch den Filter (mit Kanüle) in ein Becherglas mit Wasser gedrückt (Abbildung 2).
Jetzt wird die Luft mit dem Stempel zusammengedrückt und beobachtet, wann ein beständiger Luftblasenstrom aus der Kanülenöffnung austritt. Dieser darf erst zu sehen sein, wenn die Luft bei Verwendung einer 10-ml-Spritze auf weniger als 2 ml, also etwa ein Fünftel komprimiert wurde. Bei öligen Augentropfen ist aufgrund der niedrigeren Oberflächenspannung lediglich eine Kompression auf etwa 3 ml beziehungsweise ein Viertel des Anfangsvolumens notwendig. Wenn der Luftblasenstrom auch nach einmaliger Wiederholung des Tests zu früh zu erkennen ist, muss davon ausgegangen werden, dass der Filter beschädigt ist und die Sterilfiltration der Zubereitung nicht erfolgreich war. Sie ist dann mit einer neuen Filtrationseinheit zu wiederholen.
Die Kennzeichnung auf dem Behältnis enthält mindestens die notwendigen Angaben gemäß § 14 Apothekenbetriebsordnung unter Angabe des Konservierungsmittels. /
