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Wirkstoffhersteller

EU fordert Zertifikate

12.03.2013
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Von Martin Wesch / Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller sind alarmiert: Ab 2. Juli 2013 dürfen sie Wirkstoffe grundsätzlich nur noch in die Europäische Union einführen, wenn eine schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des ausführenden Dritt­landes (»Written Confirmation«) vorliegt.

Noch ist unklar, ob die Wirkstoffhersteller in den jeweiligen Ländern solche schriftliche Bestätigungen der zuständigen Behörden erhalten. Vielfach unterliegen diese nicht einmal einer behördlichen Überwachung. Verlangt der Gesetzgeber Unmögliches? Können ab dem 2. Juli keine Wirkstoffe mehr eingeführt werden? Besteht eine Gefahr für die Arzneimittelversorgung und ein ernsthaftes Risiko für die öffentliche Gesundheit, wie das die Leiter der Arzneimittelbehörden der EU befürchten?1

 

Prüfpflichten des Herstellers

 

Der Arzneimittelhersteller ist verpflichtet, die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Arzneimittel einzuhalten und nur Wirkstoffe zu verwenden, die gemäß der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe hergestellt und gemäß der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe vertrieben werden.2 Der Arzneimittelhersteller hat sich eigens davon zu überzeugen, ob Hersteller und Vertreiber der Wirkstoffe die gute Herstellungs- und Vertriebspraxis einhalten. Dafür sind an allen Vertriebsstandorten des Herstellers beziehungsweise des Vertreibers der Wirkstoffe Audits durchzuführen.3 Die Überprüfung hat der Inhaber der Herstellungserlaubnis entweder selbst vorzunehmen oder – unbeschadet seiner verbleibenden Verantwortung – durch eine von ihm vertraglich beauftragte, für ihn handelnde Einrichtung.4 Arzneimittelhersteller sind also in vollen Umfang selbst dafür verantwortlich, zu überprüfen, dass Wirkstoffhersteller die GMP-Grundsätze einhalten und die Substanzen entsprechend herstellen. Wirkstoffe dürfen danach nur eingeführt werden, wenn sichergestellt ist, dass sie nach den Standards der guten Herstellungspraxis hergestellt worden sind, die den von der Europäischen Union festgelegten Standards zumindest gleichwertig sind.5

 

Drittlandzertifikate

 

Den Wirkstoffen muss eine schriftliche Bestätigung (»Written Confirmation«) der zuständigen Behörde des ausführenden Drittlandes beiliegen, dass die Standards der guten Herstellungspraxis, die für den Herstellbetrieb gelten, in dem der ausgeführte Wirkstoff hergestellt wird, den von der Europäischen Union festgelegten Standards6 zumindest gleichwertig sind.7 Weiter muss der Herstellungsbetrieb regelmäßig strengen und transparenten Kontrollen sowie Maßnahmen zur wirksamen Durchsetzung der guten Herstellungspraxis unterliegen, einschließlich wiederholter unangekündigter Inspektionen, durch die gewährleistet wird, dass die öffentliche Gesundheit mindestens im gleichen Maße geschützt wird.8 Falls Verstöße festgestellt werden, müssen Informationen zu solchen Verstößen vom ausführenden Drittstaat unverzüglich an die Union weitergeleitet werden.9 Ausdrücklich wird in der Richtlinie festgelegt, dass die schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des Drittlandes die Verpflichtungen des Herstellungsbetriebes innerhalb der Europäischen Union, sich von der GMP-gerechten Herstellung der Wirkstoffe zu überzeugen,10 unberührt lässt.11

Auf Antrag eines Drittlandes erlässt die europäische Kommission einen Beschluss zur Aufnahme des Drittlandes in eine Liste.12 In diesem Fall erübrigt sich die »Written Confirmation« der zuständigen Behörde. Voraussetzung dafür ist, dass der Rechtsrahmen des Drittlandes hinsichtlich der in die Europäische Union ausgeführten Wirkstoffe durch die entsprechenden Kontrollen und Durchsetzungsmaßnahmen ein Schutzniveau der öffentlichen Gesundheit gewährleistet, das mit jenem in der Union gleichwertig ist.13 Auf ihren Antrag ist bislang jedoch nur die Schweiz in diese »White List« aufgenommen worden.14 Israel, Australien, Singapur, Brasilien, Japan und USA haben die Aufnahme beantragt; die Äquivalenzprüfungen der EU-Kommission dauern noch an.15

 

Betroffene Betriebe und Länder

 

Nach Feststellung der Europäischen Zulassungsbehörde EMA importieren circa 1600 Betriebe Wirkstoffe aus Drittstaaten; 80 Prozent der Wirkstoffe stammen aus den Ländern Indien, Japan, USA und China.16 Diese vier Länder erklärten sich grundsätzlich bereit, die »Written Confirmation« von ihren Überwachungsbehörden ausstellen zu lassen. Zurzeit gibt es noch circa 300 Herstellbetriebe aus diesen vier Ländern, bei denen noch keine »Written Confirmation« vorliegt.17 Davon können bis Ende Juni 2013 europaweit nur ungefähr 25 Betriebe inspiziert werden.18 Bis zum 2.7.2013 wird die Zeit knapp, Drittlandzertifikate zu erhalten oder Inspektionen durchzuführen.

 

Empfehlungen zum weiteren Verfahren

 

Die Überwachungsbehörden empfehlen den Arzneimittelherstellern, so viel Wirkstoff wie möglich zu bevorraten, um bei Verzögerungen hinsichtlich der Ausstellung der »Written Confirmation« nicht in Lieferschwierigkeiten zu geraten. Wirtschaftliche Risiken durch die Bevorratung und die Instabilität der Wirkstoffe könnten dieser Bevorratung jedoch entgegenstehen.

 

Die Wirkstoffhersteller sollten so schnell wie möglich die »Written Confirmation« vom Wirkstoffhersteller verlangen und ihn veranlassen, diese bei seiner zuständigen Behörde zu beantragen. Kann diese Bestätigung nicht erlangt werden, sollte der Wirkstoffhersteller dazu veranlasst werden, mitzuteilen, dass er die Bestätigung nicht erhalten hat, obwohl er sich hierzu bemühte. Gegebenenfalls ist ein ablehnender Bescheid seiner Behörde vorzulegen.

 

Arzneimittelhersteller könnten auf Wirkstoffhersteller ausweichen, welche von den Behörden ihres Landes überwacht werden.19 Diese Annahme ist freilich eher theoretischer Natur. In der Kürze der Zeit bis Juli 2013 wird der Austausch eines Herstellers beziehungsweise die Einbeziehung eines neuen Wirkstoffherstellers kaum durchführbar sein.

Gleichzeitig sollten die Arzneimittelhersteller hierzulande eine Bescheinigung beantragen, wonach der Wirkstoffhersteller des Drittlandes äquivalent zu den Bedingungen in der Europäischen Union die Wirkstoffe herstellt.20 Diese Bescheinigung setzt zweierlei voraus: Die Behörde kann diese Bestätigung an sich nur abgeben, wenn sie sich selbst von der GMP-Fähigkeit des Wirkstoffherstellers durch eine Fremdinspektion überzeugt hat. Aufgrund der Vielzahl der zu inspizierenden Betriebe wird es den inländischen Behörden jedoch kaum möglich sein, in allen Fällen Fremdinspektionen bis zum 2. Juli 2013 durchzuführen.

 

Öffentliches Interesse

 

In Betracht käme anderenfalls, dass die Einfuhr der Wirkstoffe im öffentlichen Interesse liegt.21 Dergleichen kann die inländische Behörde jedoch kaum verantworten, wenn sie sich nicht von der GMP-Fähigkeit des Wirkstoffherstellers überzeugt hat. Die Annahme ließe sich allenfalls darauf stützen, dass der Hersteller der Wirkstoffe beim Arzneimittelhersteller als zuverlässig bekannt ist und sich Letzterer regelmäßig – und zuletzt vor nicht mehr als drei Jahren22 – von der Qualität des Wirkstoffherstellers überzeugt hat. Sollte ohne die Bescheinigung der Behörde die weitere Herstellung von Arzneimitteln sonst nicht möglich sein, könnte das öffentliche Interesse dann tatsächlich bejaht werden.­

 

Antragstellung

 

Die deutschen Behörden empfehlen, spätestens bis Ende März 2013 einen solchen Antrag auf Bescheinigung der GMP-Fähigkeit des Wirkstoffherstellers zu stellen. Die Behörden sind gehalten, innerhalb von 90 Tagen den Antragsteller zu bescheiden.23 Diese Frist kann nur eingehalten werden, wenn der Antrag bis zu diesem Zeitpunkt gestellt wird. Außerdem kann die Behörde nur dann einschätzen, wie viel Fremdinspektionen gegebenenfalls noch bis zum Juli 2013 durchgeführt werden müssen.

 

Für die Durchführung einer Fremd­inspektion verlangt die Behörde eine nachvollziehbare Dokumentation, dass eine Bescheinigung der zuständigen Behörde bis zum 2. Juli nicht erlangt werden kann.24 Deshalb sollte der Arzneimittelhersteller seinen Wirkstoffhersteller im Drittland nicht nur um die »Written Confirmation« bitten, sondern auch dort anfragen, ob er fremdinspiziert wurde, also von einer anderen Überwachungsbehörde in einem europäischen Land eine Inspektion durchgeführt wurde. Diese Fremdinspektion können die deutschen Behörden anerkennen. /

  1. Heads of Medicines Agencies (HMA): »This situation might endanger public health within the EU due to possible shortages of medicinal products for the European market and consequently become a serious public health risk«, www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/02-HMA_Topics/Falsified_Meds/2012_12_HMA_Falsified_Med_Dir.pdf
  2. Art. 46 lit. f) Satz 1 der Richtlinie 2011/83/EG i. d. F. der Richtlinie 2011/62/EU vom 8.6.2011, nachfolgend abgekürzt zitiert als »RL«.
  3. Art. 46 lit. f) Satz 2 RL.
  4. Art. 46 lit. f) Satz 3 RL.
  5. Art. 46b Abs. 2 lit. a) RL.
  6. Gem. Art. 47 Abs. 3 RL.
  7. Art. 46b Ziff. 2 Abs. b lit. i).
  8. Art. 46b Ziff. 2 Abs. b lit ii).
  9. Art. 46b Ziff. 2 Abs. b lit. iii).
  10. Gem. Art. 8 und Art. 46 lit. f) RL.
  11. Gem. Art. 46b Abs. 2 lit. b) letzter Satz.
  12. Art. 111b Ziff. 1 Satz 2 RL.
  13. Art. 111b Ziff. 1 Satz 1 RL.
  14. Commission Implementing Decision vom 22.11.2012, 2012/715/EU, Abl. L 325/15.
  15. http://ec.europa.eu/health/human-use/quality/index_en.htm.
  16. Das Zahlenmaterial sei »noch nicht belastbar« und müsse durch weitere Auswertung präzisiert werden, BAH-aktuell 19/2013 vom 5.2.2013, S. 1.
  17. Head of Medicines Agencies, Stakeholders’ Information January 2013, www.hma.eu/fileadmin/dateien/HMA_joint/03-Stakeholders_Info/2013_01_Dublin_IE.pdf
  18. Head of Medicines Agencies, Stakeholders’ Information January 2013, www.hma.eu/fileadmin/dateien/HMA_joint/03-Stakeholders_Info/2013_01_Dublin_IE.pdf
  19. BAH-aktuell 19/2013 vom 5.2.2013, S. 2.
  20. § 72a Abs. 1 Satz 1 Nr. 2 AMG.
  21. § 72a Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 AMG.
  22. § 64 Abs. 3f Satz 2 AMG.
  23. Vgl. § 64 Abs. 3f Satz 1 AMG.
  24. So die ZLG-Expertenfachgruppe für Wirkstoffe auf ihrer Sitzung im Dezember 2012.

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