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Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin

Wirksamkeit der Kombination bei Infektionen der Atemwege

04.03.2014
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Von Ron Eccles1, Uwe Gessner2 und Michael Völker3 / Erkältungssymptome wie Schnupfen, Kopf- und Gliederschmerzen behandeln die Betroffenen in der Regel im Rahmen der Selbstmedikation. Eine Studie untersuchte daher die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fixkombination von Acetylsalicyl­säure und Pseudoephedrin (Aspirin® Complex) auf die symptomatische Behandlung von nasaler Kongestion und Schmerzsymptomen bei Infektionen der oberen Atemwege (1).


(1. Common Cold Centre, Universität Cardiff, Großbritannien, 2. Bayer HealthCare AG, Leverkusen, korrespondierender Autor, 3. Bayer HealthCare AG, Leverkusen)


Akute Infektionen der oberen Atemwege, die meist durch Rhinoviren ausgelöst werden, gehören zu den häufigsten Erkrankungen, von denen Erwachsene im Durchschnitt zwei- bis fünfmal und Kinder sieben- bis zehnmal pro Jahr betroffen sind (2). Selbst mit konservativen Schätzungen entspricht das einer Anzahl von 162 Millionen Fällen in Deutschland. Die Beschwerden der Infektion sind so geläufig, dass üblicherweise die Betroffenen die Erkrankung selbst diagnostizieren und mit rezeptfreien Medikamenten behandeln.

Die Symptome von Infektionen der oberen Atemwege werden durch die Immunantwort auf die virale Infektion verursacht. Dabei werden Entzündungsmediatoren wie Bradykinin, Prostaglandine und zahlreiche Zytokine gebildet, die zu einer Erweiterung venöser Gefäße in der Nasenschleimhaut (nasale Kongestion) mit nachfolgender Behinderung der Nasenatmung sowie Hals-, Kopf- oder Muskelschmerzen führen (3).

 

Nasale Blutgefäße reagieren im Vergleich zu Herzgefäßen fünfmal so empfindlich auf die Wirkung von Sympathomimetika wie Pseudoephedrin (PSE). Daher können diese Wirkstoffe eingesetzt werden, um die Verlegung der Nasenwege zu reduzieren, ohne signifikante kardiovaskuläre Effekte hervorzurufen (4). Analgetika wie Acetylsalicylsäure (ASS) wiederum wirken über die Hemmung der Prostaglandinsynthese auf Schmerzsymptome, die bei Infektionen der Atemwege häufig gemeinsam mit nasaler Kongestion auftreten.

 

Die vorliegende Studie untersuchte daher die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fixkombination von ASS und PSE auf die symptomatische Behandlung von nasaler Kongestion und Schmerzsymptomen bei Infektionen der oberen Atemwege.

Methodik

 

Patienten mit Symptomen einer Infektion der oberen Atemwege, die vor nicht mehr als drei Tagen begonnen hatten, wurden in die Studie rekrutiert. Voraussetzung für die Studienaufnahme waren Schmerzen von zumindest mittlerer Intensität, die mit einer 4-Punkte Skala erfasst wurden (kombinierter Wert aus Hals- und Kopfschmerzen). Die Verlegung der Nasenwege wurde objektiv mithilfe der posterioren Rhinomanometrie erfasst, bei der mit einer speziellen Atemmaske der inspiratorische Strömungswiderstand bestimmt wird. Voraussetzung für Aufnahme in die Studie war hierbei ein nasaler Atemwegswiderstand von > 0,25 Pa/cm3 pro Sekunde (5).

 

Kriterien, die eine Studienteilnahme ausschlossen, umfassten allergische Rhinitis, chronische Atemwegserkrankungen, Schilddrüsenüberfunktion, kardiovaskuläre Erkrankungen, schwerer Bluthochdruck, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür sowie Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure oder Pseudoephedrin.

 

Gemäß den Bestimmungen der europäischen Zulassungsbehörden muss die Fixkombination zweier Wirkstoffe ihre klinische Überlegenheit gegenüber den Einzelwirkstoffen und Placebo zeigen (6). Um diesen Anforderungen zu entsprechen, wurde eine unizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit vier Parallelgruppen durchgeführt.

 

Für die Patienten waren zwei Klinikbesuche vorgesehen. Bei der ersten Visite erfolgten zunächst die Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien sowie die Erhebung der Ausgangswerte. Im Anschluss erhielten die Patienten entsprechend der jeweiligen Randomisierung die erste Dosis der Studienmedikation: 1000 mg ASS plus 60 mg PSE oder 1000 mg ASS oder 60 mg PSE oder Placebo. Die Erhebung der subjektiven Studienparameter in Form von Schmerzintensität, Schmerzreduktion, Intensität der nasalen Kongestion und Reduktion der nasalen Kongestion sowie des objektiven Parameters »nasaler Atemwegswiderstand« (gemessen mittels Rhinomanometrie) erfolgte jeweils stündlich ein, zwei, drei und vier Stunden nach Einnahme der ersten Dosis. Danach wurden die Patienten nach Hause entlassen und angewiesen, im Verlauf des ersten Tages noch ein bis zwei Dosen der Studienmedikation einzunehmen sowie an den folgenden beiden Tagen dreimal eine Dosis im Abstand von mindestens sechs Stunden. Jeden Abend an Tag 1, 2 und 3 dokumentierten die Patienten ihre Einschätzung von Schmerzintensität, Schmerzlinderung, Intensität der nasalen Kongestion und Reduktion der nasalen Kongestion. Am Abend des dritten Tages erfolgte zusätzlich noch die subjektive Gesamtbeurteilung der Schmerzreduktion und der Reduktion der nasalen Kongestion. Für die Abschlussvisite kehrten die Patienten innerhalb von sieben Tagen nach Einnahme der ersten Dosis in die Klinik zurück.

Die subjektiven Parameter bezogen auf die Intensität der Symptome wurden anhand einer 4-Punkte-Skala1 erfasst (0 = no pain/congestion, 1 = mild pain/congestion, 2 = moderate pain/congestion, 3 = severe pain/conges­tion). Um den subjektiven Grad der Symptomlinderung zu erfassen, wurde dagegen eine 5-Punkte-Skala ver­wendet (0 = no relief, 1 = a little relief, 2 = some relief, 3 = a lot of relief, 4 = complete relief). Die Gesamtbeurteilung von Schmerzreduktion und nasaler Kongestion am Abend des dritten Studientages erfolgte mithilfe einer weiteren 5-Punkte-Skala (0 = poor, 1 = fair, 2 = good, 3 = very good, 4 = excellent).

 

Die primären Zielkriterien der Studie waren die objektiv gemessene Reduktion des nasalen Atemwegswiderstands2 unter der Kombination von ASS plus PSE im Vergleich zu ASS und die Schmerzlinderung3 unter der Kombinationsmedikation im Vergleich zu PSE im Zeitraum von null bis vier Stunden nach Einnahme der ersten Dosis. Sekundäre Zielkriterien umfassten die Reduktion des nasalen Strömungswiderstands4 eine, zwei und drei Stunden nach der Erstdosis sowie die Summen der subjektiv erfassten Intensität nasaler Kongestion5 und Schmerzintensität6 innerhalb der ersten vier Stunden und der abendlichen Werte von Tag 0 bis 3. Außerdem wurden die Summen der Werte der Reduktion der nasalen Kongestion7 und der Schmerzreduk­tion8 bestimmt. Die subjektive Gesamtbeurteilung der Schmerzlinderung und des dekongestiven Effekts wurde am Abend des dritten Tages erhoben.

1. Für die Skalen werden die englischen Beschreibungen wiedergegeben, um un­präzise Übersetzungen zu vermeiden
2. AUC0-4h [area under the curve]
3. TOTPAR0-4h [total pain relief]
4. AUC0-1h, AUC0-2h, AUC0-3h [area under the curve]
5. SNCID0-4h, SNCID0-3d [sum of subjective nasal congestion intensity differences]
6. SPID0-4h, SPID0-3d [sum of pain intensity differences]
7. TCNR0-4h, TCNR0-3d [total subjective nasal congestion relief]
8. TOTPAR0-3d [total pain relief]

Ergebnisse

 

Insgesamt wurden 833 Patienten in die Studie aufgenommen, behandelt und in die Verträglichkeitsanalyse einbezogen. Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Daten von 829 Patienten (intent-to-treat Population) erhoben. Zwischen den Behandlungsgruppen gab es keine Unterschiede im Hinblick auf demographische oder klinische Eigenschaften. Verstopfte, laufende Nase, Hals- und Kopfschmerzen sowie allgemeines Unwohlsein waren die Hauptsymptome der Atemwegserkrankung bei Studienbeginn.

 

  • Wirksamkeit

Bezüglich der beiden primären Ziel­parameter ergab sich eine statistisch signifikante Überlegenheit der Kombination aus 1000 mg ASS plus 60 mg PSE gegenüber der Monosubstanz PSE oder Placebo in Bezug auf die Schmerzreduktion innerhalb von vier Stunden nach Einnahme der ersten Dosis sowie eine signifikante Überlegenheit gegenüber ASS oder Placebo in Bezug auf eine Reduktion des nasalen Atemwegwiderstandes.

 

Im Hinblick auf die sekundären Zielkriterien zeigte die Kombination von ASS plus PSE eine statistisch signifikante Überlegenheit bei der Reduktion der nasalen Kongestion nach vier Stunden und an Tag 3 im Vergleich zu ASS allein oder Placebo. Die Intensität der nasalen Kongestion bezogen auf den Ausgangswert war unter der Kombina­tionsbehandlung nach vier Stunden und am Tag 3 ebenfalls signifikant geringer als unter Placebo. Statistisch überlegen zeigte sich die Kombination auch bei der Gesamtbeurteilung der Reduktion der nasalen Kongestion im Vergleich zu ASS und zu Placebo.

 

Die Schmerzreduktion war unter der Kombinationstherapie vier Stunden nach Erstdosierung ebenfalls signi­fikant stärker ausgeprägt als unter Placebo. An Tag 3 wurden weiterhin noch statistisch signifikante Unterschiede für die Kombinationsbehandlung gegenüber PSE für den Parameter Gesamtbeurteilung der Schmerzreduktion festgestellt. Die Ergebnisse der statistischen Analysen für die ein­zelnen Parameter sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.

Tabelle 1: p-Werte für den Endpunkt Reduktion der nasalen Kongestion (Signifikanzniveau < 0,05)

Parameter Vergleich Stunde 0–1 Stunde 0–2 Stunde 0–3 Stunde 0–4 Tag 3
Rhinomanometrie (AUC) ASS/PSE vs. ASS < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 a n. v.
ASS/PSE vs. PSE 0,585 0,592 0,798 0,933 n. v.
ASS/PSE vs. Placebo < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 n. v.
Intensität der nasalen Kongestion (SNCID) ASS/PSE vs. ASS n. v. n. v. n. v. 0,144 0,969
ASS/PSE vs. PSE n. v. n. v. n. v. 0,647 0,371
ASS/PSE vs. Placebo n. v. n. v. n. v. 0,008 0,048
Reduktion der nasalen Kongestion (TCNR) ASS/PSE vs. ASS n. v. n. v. n. v. < 0,001 0,016
ASS/PSE vs. PSE n. v. n. v. n. v. 0,890 0,873
ASS/PSE vs. Placebo n. v. n. v. n. v. < 0,001 < 0,001
Gesamtbeurteilung des dekongestiven Effekts ASS/PSE vs. ASS n. v. n. v. n. v. n. v. 0,040
ASS/PSE vs. PSE n. v. n. v. n. v. n. v. 0,207
ASS/PSE vs. Placebo n. v. n. v. n. v. n. v. < 0,001
a primäres Zielkriterium, ASS = Acetylsalicylsäure,
n. v. = nicht verfügbar,
PSE = Pseudoephedrin

Tabelle 2: p-Werte für den Endpunkt Schmerzreduktion (Signifikanzniveau < 0,05)

Parameter Vergleich Stunde 0–4 Tag 3
Schmerzreduktion (TOTPAR) ASS/PSE vs. PSE 0,019 a 0,348
ASS/PSE vs. ASS 0,326 0,614
ASS/PSE vs. Placebo < 0,001 0,220
Schmerzintensität (SPID) ASS/PSE vs. PSE 0,085 0,205
ASS/PSE vs. ASS 0,748 0,876
ASS/PSE vs. Placebo 0,421 0,946
Gesamtbeurteilung der Schmerzreduktion ASS/PSE vs. PSE n. v. 0,043
ASS/PSE vs. ASS n. v. 0,828
ASS/PSE vs. Placebo n. v. 0,078
a primäres Zielkriterium,
ASS = Acetylsalicylsäure,
n. v. = nicht verfügbar,
PSE = Pseudoephedrin

Im Verlauf der objektiven Bestimmung des nasalen Strömungswiderstandes innerhalb von vier Stunden nach Erstdosierung zeigte sich, dass unter der Kombination aus ASS und PSE und unter PSE-Behandlung der Atemwegswiderstand bereits nach einer Stunde deutlich reduziert war, während es unter ASS oder Placebo zu einer Zunahme des Widerstands im Vergleich zum Ausgangswert kam (Abbildung 1).

Den Verlauf der subjektiven Einschätzung der Reduktion der nasalen Kongestion bis zu vier Stunden nach der ersten Dosis zeigt Abbildung 2. Es lässt sich eine klare Separation erkennen zwischen dem Verlauf in den beiden Studienarmen, die mit PSE behandelt wurden (identischer Kurvenverlauf unter ASS plus PSE und PSE), und den beiden Gruppen ohne diesen Wirkstoff (Placebo und PSE).

 

Abbildung 3 veranschaulicht den Verlauf der subjektiven Einschätzung der Schmerzreduktion bis zu vier Stunden nach der ersten Dosis. Die Kombination aus ASS und PSE führte über den gesamten vierstündigen Beobachtungszeitraum zu einer stärkeren Schmerzreduktion sowohl im Vergleich zu Placebo als auch zu den Monosubstanzen ASS und PSE.

  • Verträglichkeit

Alle unerwünschten Ereignisse, die in der Studie dokumentiert wurden, entsprachen den bekannten Nebenwirkungsprofilen der Wirkstoffe. Insgesamt wurden bei 37 (15,7 Prozent) Patienten, die mit ASS plus PSE behandelt worden waren, unerwünschte Ereignisse festgestellt. Die Häufigkeiten in den anderen Studiengruppen betrugen 11,3 Prozent (27 Patienten) unter ASS, 11,8 Prozent (28 Patienten) unter PSE und 11,6 Prozent (14 Patienten) unter Placebo. Keiner der 833 Patienten musste die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen. Am häufigsten wurden unerwünschte Ereignisse im gastrointestinalen Organsystem dokumentiert, gefolgt von Beschwerden des Nervensystems. Unerwünschte Ereignisse, die auf die Medikation zurückgeführt wurden, traten grundsätzlich seltener auf mit Häufigkeiten von 6,4 Prozent (ASS plus PSE), 5,4 Prozent (ASS), 3,4 Prozent (PSE) beziehungsweise 3,3 Prozent (Placebo).

Diskussion und Schlussfolgerungen

 

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen deutlich, dass eine Kombination aus ASS plus PSE die häufigsten Symptome einer Erkältungskrankheit wie nasale Kongestion und Schmerzen wie Kopf- und Halsschmerzen gleichzeitig lindert. Bezüglich der primären Ziel­parameter ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede. Das Studiendesign erfüllt somit die hohen Anforderungen der europäischen Behörden an die Zulassung von Kombi­nationspräparaten.

 

Der Vergleich zwischen objektivem und subjektivem Messverfahren macht deutlich, dass die Ergebnisse der Rhinomanometrie, die eine Abnahme des Strömungsflusses unter ASS und Placebo zeigte (Abbildung 1), nicht mit der subjektiven Wahrnehmung der Verbesserung der Nasenatmung in allen Behandlungsarmen korrelieren (Abbildung 2). Die fehlende Korrelation zwischen objektiven und subjektiven Messparametern wurde auch in einer Studie zur Kombination aus Paracetamol und Pseudoephedrin festgestellt (7). Dieser Unterschied könnte darauf zurückzuführen sein, dass subjektive Messungen zur nasalen Kongestion empfindlicher auf einen möglichen Placeboeffekt reagieren als objektive Verfahren.

Weiterhin war in dieser Studie festzustellen, dass statistisch signifikante Unterschiede bei der Reduktion von Kongestion und Schmerz vier Stunden nach der Erstdosis gemessen wurden, jedoch nicht für die entsprechenden Parameter Intensität von Kongestion und Schmerz im Vergleich zum Ausgangswert. Für die Parameter Symptom­erleichterung kam dabei eine 5-Punkte Skala zur Anwendung, für die Parameter Symptomintensität dagegen eine 4-Punkte-Skala. Eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz ist, dass eine 5-Punkte-Skala besser geeignet ist, Unterschiede in der subjektiven Einschätzung von Beschwerden aufzu­decken.

 

Nach drei Tagen wurden für die Schmerzparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mehr festgestellt, jedoch wurde weiterhin eine signifikant bessere Wirkung der Kombination und von PSE allein gegenüber ASS und Placebo hinsichtlich der Reduktion der nasalen Kongestion beobachtet. Dies weist möglicherweise auf eine schnelle Erholung von den Symptomen der Erkältung bei einigen Patienten hin, was zu einer höheren Variabilität der Daten zum Ende des Beobachtungszeitraumes geführt haben kann.

 

Zusammenfassend zeigt die Studie, dass die Kombinationstherapie mit ASS und PSE eine gut verträgliche und effektive Behandlungsoption für die bei einer Erkältung gleichzeitig vorliegenden Symptome Schmerz und nasale Kongestion darstellt. Der Einsatz der Fixkombination aus ASS und PSE ist gerechtfertigt, da die Wirkstoffkombination eine überlegene Wirksamkeit gegenüber den Einzelwirkstoffen ASS und PSE sowie Placebo aufweist. /

Zusammenfassung

In einer vierarmigen Studie mit insgesamt 833 Patienten wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination aus 1000 mg Acetylsalicylsäure (ASS) und 60 mg Pseudo­ephedrin (PSE) auf die Symptome Schmerz (Kopf- und Halsschmerzen) und nasale Kongestion (behinderte Nasenatmung durch Schleimhautschwellung) untersucht (1). Im Vergleich zu Placebo und den jeweiligen Einzelwirkstoffen zeigte die Kombination vier Stunden nach Einnahme eine überlegene Wirkung in Bezug auf Schmerzreduktion (gegenüber PSE und Placebo) sowie Erleichterung der Nasenatmung (gegenüber ASS und Placebo). Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bekannten Nebenwirkungsprofil; kein schweres unerwünschtes Ereignis wurde auf die Einnahme der Studienmedikation zurückgeführt.

Literatur

  1. Eccles R, Voelker M. Analgesic and decongestant efficacy of the combination of Aspirin with pseudoephedrine in patients with symptoms of upper respiratory tract infection. Clinical Pharmacology in Drug Development 2013; doi: 10.1002/cpdd.39
  2. Johnston S, Holgate S. Epidemiology of viral respiratory infections. In: Myint S, Tayler-Robinson D, eds. Viral and Other Infections of the Human Respiratory Tract. London: Chapman & Hall; 1996:1-38
  3. Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005;5(11):718-25
  4. Malcolmson KG. The vasomotor activities of the nasal mucous membrane. J Laryngol Otologyl. 1959;37:73-98
  5. Eccles R. A guide to practical aspects of measurement of human nasal airflow by rhinomanometry. Rhinology 2011; 49(1):2-10
  6. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use. Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. DocRefCPMP/EWP/240/95Rev1.London, February 19, 2009
  7. Eccles R, Jawad M, Jawad S, Ridge D, North M, Jones E, et al. Efficacy of a paracetamol – pseudoephedrine combination for treatment of nasal congestion and pain-related symptoms in upper respiratory tract infection. Curr Med Res Opin 2006;22(12):2411-8

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