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Nebenwirkungen von Opioiden

Mehr als bloß Verstopfung

04.03.2014
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Von Annette Mende, Berlin / Atemdepression und Obstipation sind häufige Nebenwirkungen der Opioid-Therapie. Weniger bekannt ist, dass die Analgetika auch das Hormon- und Immunsystem negativ beeinflussen können. Seltene Nebenwirkungen der Opioide waren Thema einer Veranstaltung beim Deutschen Krebskongress in Berlin.

Neben der erwünschten Wirkung auf das Schmerzempfinden haben Opioide auch einen Einfluss auf diverse Hormone. »Opioide beeinflussen die hormonelle Sekretion im Hypothalamus und in der Hypophyse«, sagte Dr. Michael Schenk, Anästhesist am Berliner Krankenhaus Havelhöhe. 

 

Auswirkungen gebe es unter anderem auf das Wachstumshormon, das Adrenocorticotropin (ACTH) und damit den Cortisol-Spiegel sowie die Schilddrüse. Klinisch seien diese Veränderungen allerdings weniger bedeutsam als der Einfluss der Analgetika auf die Sexualhormone.

 

Testosteronmangel durch Opioide

 

Schenk informierte, dass Opioide die Sekretion des Gonadotropin Releasing Hormons (GnRH) hemmen. Infolgedessen sinkt bei Frauen der Progesteron- und bei Männern der Testosteronspiegel. Insbesondere unter einer Langzeittherapie und hohen Dosierungen können Patienten die Folgen zu spüren bekommen: Schenk berichtete von einem Patienten, der 17 Jahre lang intrathekal mit hohen Opioid-Dosen behandelt wurde. Der Mann war ex­trem adipös, antriebs- und hoffnungslos. Eine Bestimmung des Testosteronspiegels ergab, dass dieser nicht messbar war. Nach Absetzen der Opioide normalisierte sich der Testosteronspiegel, der Patient nahm 73 kg ab, aber an Muskelmasse zu, seine Stimmung besserte sich. Eine bleibende Folge des jahrelang bestehenden Testosteronmangels war allerdings eine schwere Osteoporose.

 

»Das ist sicherlich ein Extrembeispiel, aber gerade in der Langzeittherapie chronischer Schmerzpatienten dürfen wir die hormonmodulierende Wirkung der Opioide nicht vernachlässigen«, sagte Schenk. Insbesondere die intrathekale Gabe berge das Risiko des Hypogonadismus. Interessanterweise sind unter diesem Aspekt nicht alle Opioide gleichwertig. So habe ein Vergleich zwischen Methadon und Buprenorphin ergeben, dass Methadon als Vollagonist am µ-Rezeptor einen starken Abfall des Testosteronspiegels bewirke, der Partialagonist Buprenorphin aber nicht.

 

Sollten Patienten unter Opioid-Dauertherapie Symptome eines Testosteronmangels zeigen, könne daher eine Umstellung auf Buprenorphin erwogen werden oder der Ersatz des Sexualhormons, etwa mittels eines Testosteron-haltigen Gels. Dieser kommt allerdings nur dann in Betracht, wenn der Hormonmangel Beschwerden macht. »Wir behandeln keine Laborwerte, sondern klinische Symptome«, so Schenk.

 

Dosiseskalation bei Opioid-Toleranz

 

Klinisch bedeutsam ist es in jedem Fall, wenn Opioide ihre schmerzstillende Wirkung verlieren. Bei Patienten mit Tumorschmerzen liegt das in den meisten Fällen an einer Progression der Krebserkrankung. Opioid-Toleranz und Opioid-induzierte Hyperalgesie sind weitere mögliche Ursachen, die Professor Dr. Michael Schäfer von der Klinik für Anästhesiologie der Berliner Charité vorstellte.

 

Charakteristisch für die Opioid-Toleranz ist, dass sie nach wiederholter Applikation des Arzneistoffs allmählich beginnt. Der Patient klagt über eine unzureichende Schmerzlinderung, die Lokalisation des Schmerzes ändert sich aber nicht. »Um die ursprüngliche analgetische Wirkung zu erreichen, muss die Dosis erhöht werden. Es kann eine Steigerung um das Zwei- bis Zehnfache erforderlich sein«, sagte Schäfer. Die Dosiseskalation sollte fortgesetzt werden, bis wieder eine zufriedenstellende Schmerzlinderung eintritt, solange die Nebenwirkungen noch tolerabel sind.

 

Opioid-Rotation als Ausweg

 

Im Unterschied zur Toleranz­entwicklung handelt es sich bei der Opioid-induzierten Hyperalgesie um eine Absenkung der Schmerzschwelle, die gleichzeitig mit der Opioid-Gabe beginnt und plötzlich einsetzt. Die Lokalisation des Schmerzes erstreckt sich auch jenseits des vorbestehenden Schmerzareals. Eine Eskalation der Dosis des Analgetikums bringt keine Besserung, im Gegenteil ist es sinnvoll, die Dosis um etwa 25 Prozent zu reduzieren. Eine weitere Möglichkeit ist die sogenannte Opioid- Rotation, also der Switch auf ein anderes Opioid. Dazu muss zunächst die Dosis der bestehenden Opioid-Medikation in Morphin-Äquivalente umgerechnet werden. Umrechnungstabellen finden sich im Internet unter anderem auf der Seite des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf (http://tinyurl.com/pagjw6w). »Die neue Substanz sollte in einer Dosis eingesetzt werden, die etwa 25 bis 50 Prozent unter der bisherigen liegt, und dann über etwa drei Tage auf die erforderliche Dosis auftitriert werden«, erklärte Schäfer.

Das Risiko für beide Phänomene – Toleranz und Hyperalgesie – steigt mit Dauer und Dosis der Opioid-Therapie. Präklinische Studien zeigen, dass das Risiko bei verschiedenen Substanzen unterschiedlich hoch ist. So sinkt das Risiko für eine Toleranz von Morphin über Hydromorphon und Buprenorphin bis zum Fentanyl. Demgegenüber ist das Risiko für eine Hyperalgesie unter Fentanyl am höchsten, gefolgt von Morphin, Methadon und Buprenorphin.

 

Wie kommt die Hyperalgesie zustande? Dr. Eva Hoffmann, Anästhesistin an der Ruhrlandklinik in Essen, erklärte sie mit einer Hochregulation exzitatorischer Neurotransmitter wie Substanz P und CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) in afferenten Nervenfasern, die unter µ-Agonisten zu beobachten sei. »Das bedeutet, dass immer mehr Schmerzinformation fortgeleitet wird«, erläuterte die Schmerztherapeutin.

 

Immunmodulation durch Opioide

 

Insbesondere bei Krebspatienten spielen darüber hinaus auch immunmodulierende Wirkungen der Opioide eine Rolle. Hoffmann zufolge zeigen einige präklinische Arbeiten, dass Agonisten am µ-Rezeptor die Angiogenese stimulieren. »Die Arzneistoffe haben einen direkten Einfluss auf regulatorische T-Zellen, die wiederum die Immunantwort auf den Tumor hemmen«, so die Medizinerin.

 

Auch beim Einfluss auf das Immunsystem zeigten sich im Tierversuch Unterschiede zwischen verschiedenen Opioiden. So waren Codein, Morphin und Fentanyl starke Immunmodulatoren, während Hydromorphon, Oxycodon und Tramadol nur eine geringe Immunmodulation bewirkten. Am besten schnitt Buprenorphin ab, dem im Tierversuch keine negativen Auswirkungen auf das Immunsystem nachgewiesen werden konnten.

 

Eine Möglichkeit, die unerwünschte Immunmodulation durch Opioide zu verhindern, ist laut Hoffmann die Kombination mit Coxiben. Einer Untersuchung in den »Annals of Surgical Oncology« aus dem Jahr 2008 zufolge konnte die Zugabe von Coxiben den Opioid- induzierten Anstieg proinflammatorischer Zytokine reduzieren oder sogar aufheben (doi: 10.1245/s10434-008-9890-5). Im Tiermodell hätten Coxibe darüber hinaus die Opioid-induzierte Hyperalgesie blockiert. »Ich glaube, dass diese Wirkungen nicht auf die Coxibe beschränkt sind, sondern dass man auch nicht steroidale Antirheumatika einsetzen kann«, so die Einschätzung der Schmerztherapeutin.

 

Diese Erkenntnisse unterstrichen, dass man in der Therapie von Patienten mit Tumorschmerzen nicht allein auf Opioide setzen solle, sondern eine Kombitherapie mit COX-Inhibitoren besser für den Patienten sei. Auch Coanalgetika wie Pregabalin oder Gabapentin hätten ihren Platz in der Therapie. Hoffmann wies darauf hin, dass Tumorpatienten in der Regel unter gemischten nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen leiden. Die Immunantwort bei Krebs sei überaus vielfältig. Die freigesetzten Zytokine seien unter anderem an der Regulation nozizeptiver Ionenkanäle beteiligt, weshalb die Schmerzintensität auch davon abhänge, wie aktiv der Tumor ist. Und je weiter die Krebs­erkrankung voranschreite, desto eher finde man bei den Patienten auch neuropathische Schmerzen. /

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