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Je zweimal Gold und Silber, einmal Bronze

27.02.2018
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / So sähe der Medaillenspiegel für die fünf neuen Arzneistoffe im Februar aus. Zwei haben Innovationspotenzial, zwei weitere bedeuten einen Schritt voran und einer ist als Analog­präparat einzustufen. Eingesetzt werden die Neulinge bei Multipler Sklerose, Hämophilie A, Asthma, Hautkrebs sowie zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus-Reaktivierung.

Weltweit leiden etwa 315 Millionen Menschen an Asthma. 5 bis 10 Prozent davon sind von einem schweren Krankheitsverlauf betroffen. Häufig mit schwerem Asthma assoziiert ist der Phänotyp des eosinophilen Asthmas. Bei diesem liegt eine erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten im Blut oder in den Atemwegen vor, oft einher­gehend mit erhöhtem Schweregrad und Exazerbationsrisiko, verminderter Lungenfunktion, persistierender Symptomatik sowie vermehrter Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen.

 

Der monoklonale Antikörper Benralizumab (Fasenra® 30 mg Injektions­lösung in einer Fertigspritze, Astra-­Zeneca) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma zugelassen. Eingesetzt werden darf das Biologikum als Add-on-Medikament in der Erhaltungstherapie bei Patienten, deren ­Erkrankung trotz hoch dosierter inhalativer Corticosteroide plus lang wirk­samen β-Sympathomimetika unzureichend kontrolliert ist. Zur Therapie von akuten Asthma-Exazerbationen ist Benralizumab nicht vorgesehen.

 

Blockade des IL-5 Rezeptors

 

Das Interleukin-5 (IL-5) spielt eine Schlüsselrolle beim Einstrom von Eosinophilen in die Lunge. Bereits auf dem Markt befinden sich zwei Antikörper, die IL-5 binden und damit dessen Wirkung sowie die Zahl der Eosinophilen in der Lunge reduzieren: Mepolizumab (Nucala®) und Reslizumab (Cinqaero®). Benralizumab wirkt ähnlich. Der Antikörper bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die α-Untereinheit des menschlichen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα). Der IL-5-­Rezeptor wird auf der Oberfläche von Eosinophilen und Basophilen exprimiert. Das Fehlen von Fucose im Fc-­Bereich von Benralizumab führt zudem zu einer hohen Affinität von Benralizumab zu FcγRIII-Rezeptoren auf Immuneffektorzellen, etwa natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Dies führt durch eine verstärkte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität zur Apoptose von Eosinophilen und Basophilen, wodurch die eosinophile Entzündung reduziert wird. Benralizumab induziert eine direkte, schnelle und fast vollständige Depletion der Eosinophilen im Blut. Nach Absetzen der Behandlung ist diese reversibel. Toxische Mediatoren werden bei dieser Apoptose der Eosinophilen nicht freigesetzt.

 

Benralizumab wird mittels einer Fertigspritze von medizinischem Fachpersonal subkutan injiziert, vorzugsweise in Oberarm, Oberschenkel oder den Bauch. Es sollte nicht in Bereiche gespritzt werden, wo die Haut dünn, geprellt, gerötet oder verhärtet ist. Die empfohlene Dosis beträgt jeweils 30 mg. Die ersten drei Injektionen erfolgen in einem Abstand von vier Wochen, anschließend wird das Medikament alle acht Wochen verabreicht.

 

Eosinophile können in die Immun­antwort auf manche Helminthen-­Infektionen involviert sein. Patienten mit einer Wurminfektion sollten vor Beginn der Therapie mit Benralizumab daher antiparasitär behandelt werden. Wenn sich die Patienten unter Behandlung mit Fasenra infizieren und nicht auf eine anthelminthische Therapie ansprechen, sollte der Antikörper abgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

 

Fasenra wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit einer Dauer zwischen 28 und 56 Wochen untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurde Benralizumab in einer Dosis von 30 mg alle vier Wochen für die ersten drei Dosen und anschließend alle vier oder acht Wochen als Add-on zur Hintergrundtherapie verabreicht und im Vergleich zu Placebo evaluiert. Es zeigte sich, dass die achtwöchige Gabe in der Erhaltungstherapie der vierwöchigen nicht unterlegen ist. Die folgenden Ergebnisse aus der Verumgruppe beziehen sich daher auf jenen Studienarm, der später alle acht Wochen mit dem Antikörper behandelt wurde.

Weniger Exazerbationen

 

In die beiden Studien SIROCCO und ­CALIMA wurden insgesamt 2510 Pa­tienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma aufgenommen. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate ­klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen. In beiden Studien kam es im Vergleich zu Placebo unter Benralizumab zu einer signifikanten Reduk­tion der jährlichen Exazerbationsrate. In der ­SIROCCO-Studie erlitten die Patienten der Verumgruppe im Durchschnitt 0,74 klinisch signifikante Exazerbationen, unter Placebo waren es 1,52. In der CALIMA-Studie lagen diese Werte bei 0,73 beziehungsweise 1,01. Zusätzlich zeigte das mittlere FEV1 im Vergleich zur Baseline bereits nach vier Wochen eine Verbesserung, welche bis zum Behandlungsende erhalten blieb.

In die ZONDA-Studie zur Reduktion oraler Corticoide wurden insgesamt 220 Patienten eingeschlossen. Primärer Endpunkt war die prozentuale Reduk­tion der finalen Dosis an oralen Cortico­iden während der Wochen 24 bis 28 im Vergleich zur Baseline unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kon­trolle. Die Ergebnisse zeigen bei achtwöchiger Gabe von Benralizumab eine Reduktion der täglichen Dosis der oralen Cortico­ide im Median um 75 Prozent im Vergleich zur Baseline. Die ­Reduktion im Placebo-Arm betrug 25 Prozent. 52 Prozent aller Patienten in dieser Studie, die zur Baseline eine optimierte Dosis an oralen Corticostero­iden von 12,5 mg oder weniger erhielten, konnten die Glucocorticoide komplett absetzen (unter Placebo 19 Prozent).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Pharyngitis. Auch Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie und Überempfindlichkeitsreaktionen traten häufig auf. Die Anwendung des neuen Präparats sollte bei Schwangeren möglichst vermieden werden. In der Stillzeit ist zu entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf Fasenra verzichtet werden sollte.

 

Das Biologikum ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius zu lagern.

 

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<typohead type="1">Letermovir

Das zu den Herpesviren gehörende ­Cytomegalievirus (CMV) ist ein weltweit verbreiteter, häufig vorkommender Erreger. Es kann in Tränenflüssigkeit, Speichel, Urin, Genitalsekret sowie Muttermilch und Blut enthalten sein und dementsprechend etwa durch Stillen, Küssen und Sexualkontakte übertragen werden. Infektionen verlaufen bei immunkompetenten Personen in den meisten Fällen asymptomatisch oder mit unspezifischen, grippeähnlichen Symptomen. In Deutschland hat laut Robert-Koch-Institut etwa jeder Zweite in der Vergangenheit eine CMV-Infektion durchgemacht. Bei nicht intaktem Immunsystem kann eine Infektion oder eine Reaktivierung zu schweren Organschäden etwa an der Lunge, der Leber, dem Darm oder dem Auge führen.

 

Schutz vor Reaktivierung

Da das Immunsystem im Rahmen einer Stammzelltransplantation komplett ausgeschaltet wird, stellt diese ein großes Risiko für eine CMV-Reaktivierung dar. Davor soll der neue Arzneistoff ­Letermovir (Prevymis® 240 mg und 480 mg Filmtabletten sowie 240 mg und 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, MSD) schützen. Er ist bestimmt zur Prophy­laxe einer CMV-Reaktivierung und ­-Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allo­genen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

 

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminasekomplex. Dieser wird benötigt, um die virale DNA, die in der Wirtszelle in einer fortlaufenden, langen Kette synthetisiert wird, in Virus-gerechte Abschnitte zu zerschneiden und zu verpacken. Unter Letermovir entstehen keine DNA-Monomere einheitlicher Länge, sondern unterschiedlich lange DNA-Abschnitte, die dann für ein einzelnes Virion zu lang oder zu kurz sind.

Die empfohlene Dosis beträgt 480 mg einmal täglich, entweder als Filmtablette oder als Infusion. In Kombination mit Ciclosporin sollte die Dosierung von Letermovir auf 240 mg einmal täglich gesenkt werden. Die Anwendung sollte spätestens 28 Tage nach der Transplantation starten und über einen Zeitraum von 100 Tagen erfolgen; in Einzelfällen und unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung kann sie noch länger fortgeführt werden. Patienten sollen die Filmtabletten im Ganzen und unabhängig von den Mahlzeiten schlucken. Eine vergessene Dosis muss so bald wie möglich nachgeholt werden. Sofern bereits die nächste ­Dosis fällig ist, soll die Anwendung wie gewohnt fortgesetzt und die Dosis nicht verdoppelt weren.

 

Wirksamer als Placebo

 

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in der doppelblinden, placebo­kontrollierten Phase-III-Studie P001 mit 565 Teilnehmern untersucht. Der ­primäre Wirksamkeitsendpunkt, der Anteil der Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis Woche 24, trat unter Letermovir bei 122 von 325 Patienten ein (37,5 Prozent) und unter Placebo bei 103 von 170 Patienten (60,6 Prozent). Dieser Unterschied war statistisch signifikant. In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime und begleitende immunsuppressive Therapie erwies sich Letermovir in allen Subgruppen als wirksamer.

 

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (7,2 Prozent), Diarrhö (2,4 Prozent) und Erbrechen (1,9 Prozent). Seltener kam es zu vermindertem Appetit, Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Kopfschmerzen, Schwindel, ­abdominalem Schmerz, erhöhten Leberenzym- und Kreatininwerten, Muskelspasmen, Müdigkeit und peripheren Ödemen.

 

Unter Letermovir sind Pimozid und Mutterkornalkaloide kontraindiziert, bei gleichzeitiger Anwendung von ­Ciclosporin zusätzlich auch Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin und Pitavastatin. Nicht empfohlen wird die Anwendung von Letermovir bei ­Patienten mit schwerer Leberfunktions­störung und bei solchen mit gleichzeitig vorliegender mäßiger Leber- und ­Nierenfunktionsstörung ­sowie bei Schwangeren beziehungsweise Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten. Bei der Anwendung während der Stillzeit ist ein Risiko für das gestillte Kind nicht auszuschließen, weshalb eine Entscheidung getroffen werden muss, ob das Kind abgestillt oder auf die Therapie mit Letermovir verzichtet wird.

 

Zahlreiche Interaktionen

 

Da Letermovir diverse Enzyme und Transporter hemmt beziehungsweise induziert, sind zahlreiche Wechselwirkungen möglich, die jedoch nicht alle klinisch relevant sind. Die Fachinformation enthält eine Auflistung erwarteter und beobachteter Interaktionen sowie Empfehlungen, welche therapeutischen Konsequenzen daraus jeweils zu ziehen sind. In der Praxis wird vermutlich jede Anwendung von Letermovir eine Einzelfallprüfung der möglichen Interaktionen erforderlich machen. Generell sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin stärkere Wechselwirkungen zu erwarten als unter Letermovir-Monotherapie.

 

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<typohead type="1">Ocrelizumab

Seit Februar ist mit Ocrelizumab (Ocrevus® 300 mg zur Herstellung einer ­Infusionslösung, Roche) eine neue Therapieoption für erwachsene Multiple-Sklerose-Patienten mit früher primär progredienter Verlaufsform (PPMS) auf dem Markt. Gegen PPMS, an der 10 bis 15 Prozent der etwa 700 000 MS-Pa­tienten in Europa leiden, gab es bislang kein zugelassenes Medikament. Der neue CD20-Antikörper darf zudem bei Betroffenen mit aktiver schubförmiger Multipler Sklerose (RRMS) eingesetzt werden. Von Vorteil ist, dass das neue Präparat nur alle sechs Monate per Infusion verabreicht werden muss und dazwischen kein Monitoring erforderlich ist.

Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen CD20-exprimierende B-Zellen gerichtet ist. Diese spielen im neuro­degenerativen Entzündungsgeschehen bei Multipler Sklerose (MS) eine entscheidende Rolle. Der genaue Wirk­mechanismus von Ocrevus ist nicht geklärt. Man vermutet einen immun­modulatorischen Effekt: Nach der Bindung an die Zelloberfläche depletiert Ocrelizumab selektiv CD20-exprimierende B-Zellen mittels antikörper­abhängiger zellulärer Phagozytose, anti­körperabhängiger zellulärer Zyto­toxizität, komplementabhängiger Zyto­toxizität und Apoptose. Da B-Zellen das Oberflächenprotein CD20 nur in bestimmten Entwicklungsphasen exprimieren und hämatopoetische Stammzellen sowie reife Plasmazellen kein CD20 tragen, bleiben die Fähigkeit zur B-Zell-Rekonstitution und das immunologische Langzeitgedächtnis unter der Behandlung weitgehend erhalten.

 

Alle sechs Monate

 

Ocrevus wird als Infusion angewendet. Die Initialdosis von 600 mg wird auf zwei getrennte Infusionen zu je 300 mg im Abstand von zwei Wochen aufgeteilt. In der Folge werden 600 mg (zwei Infusionen à 300 mg hintereinander) alle sechs Monate gegeben. Um infu­sionsbedingte Reaktionen (IRR) zu vermeiden, erhält der Patient etwa eine halbe Stunde vorher 100 mg Methylprednisolon intravenös und ein Anti­histaminikum. IRR-Symptome wie Juckreiz, Hautausschlag, Rachenreizung, Atemnot, Flush, Hypotonie und Tachykardie äußern sich in der Regel häufiger während der ersten Infusion. Um sie zu beherrschen, muss eine angemessene Ausrüstung vorhanden sein. Treten während der Infusion Bronchospasmen oder Asthma-Exazerbationen auf, muss die Infusion sofort beendet und die Behandlung abgesetzt werden. Prinzipiell sind die Pateinten nach Beendigung der Infusion noch eine Stunde auf IRR zu beobachten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass IRR auch noch innerhalb der nächsten 24 Stunden auftreten können. Des Weiteren kann während der Infusion eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Ist eine solche bekannt, dürfen die Patienten nicht mit Ocrevus behandelt werden.

 

Der CD20-Antikörper darf nicht bei Patienten mit einer aktiven Infektion angewendet werden. Zudem ist er kontraindiziert bei Patienten in schwer immunsupprimiertem Zustand und bei solchen mit bekannter aktiver maligner Erkrankung.

Nicht empfohlen wird eine Impfung mit (attenuierten) Lebendimpfstoffen während einer Behandlung mit Ocrevus und bis zur B-Zell-Repletion. In Studien vergingen bis zu diesem Zeitpunkt durchschnittlich 72 Wochen. Patienten, die eine Impfung benötigen, sollten die Immunisierung mindestens sechs Wochen vor der ersten Anwendung abgeschlossen haben. Säuglinge, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Ocrelizumab behandelt wurden, sollten eine Immunisierung mit (attenuierten) Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der B-Zell-Zahl erhalten.

 

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für zwölf Monate nach der letzten Infusion eine Empfängnisverhütung anwenden. Das neue Präparat soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus. Da nicht bekannt ist, ob Ocrelizumab oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen, sollten Frauen während der Therapie nicht stillen.

 

Vergleich mit Interferon

Die Zulassung stützt sich auf Daten von drei Phase-III-Studien mit ins­gesamt 2388 Patienten. Die Studien OPERA I und II mit insgesamt 1656 RRMS-Patienten zeigten eine deutliche Überlegenheit von Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon-β 1a (Rebif®) bei der schubförmigen Verlaufsform. Der Antikörper senkte die jährliche Schubrate signifikant um 46 beziehungsweise 47 Prozent. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie ORATORIO mit 727 PPMS-Patienten reduzierte der Antikörper das Risiko für eine Progression der Behinderung über eine Zeit von 12 beziehungsweise 24 Wochen signifikant um 24 beziehungsweise 25 Prozent. Als häufigste Nebenwirkungen traten Infusionsreaktionen sowie Infektionen der oberen Atemwege auf.

 

Ocrevus muss im Umkarton bei 2 bis 8 °Celsius im Kühlschrank aufbewahrt werden.

 

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<typohead type="1">Rurioctocog alfa pegol

Unter den neuen Arzneistoffen im Februar 2018 ist auch ein Blutgerinnungsfaktor VIII, der zur Prophylaxe und ­Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A bestimmt ist. ­Rurioctocog alfa pegol (Adynovi® 250 I.E./2 ml, 500 I.E./2 ml, 1000 I.E./ 2 ml, 250 I.E./5 ml, 500 I.E./5 ml, 1000 I.E./5 ml, 2000 I.E./5 ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions­lösung, Baxalta) ist ein pegylierter, rekombinanter Faktor VIII mit verlängerter Halbwertszeit. Er darf bei Patienten ab zwölf Jahren eingesetzt werden, die aufgrund der Erbkrankheit Hämophilie A an Faktor-VIII-Mangel ­leiden.

 

Nur zweimal pro Woche

Durch die Pegylierung hat Rurioctocog alfa pegol eine 1,4- bis 1,5-fach längere Halbwertszeit als nicht pegylierter Faktor VIII. Zur Blutungsprophylaxe werden daher nur zwei intravenöse Injek­tionen pro Woche benötigt. Diese sollen im Abstand von drei bis vier Tagen und in einer Dosierung von 40 bis 50 I.E. pro kg Körpergewicht erfolgen.

 

Ausschlaggebend für die Zulassung waren die Ergebnisse einer offenen, prospektiven klinischen Studie, in der über sechs Monate die Wirksamkeit der zweimal wöchentlichen prophylaktischen Gabe von Adynovi mit einer Bedarfs­behandlung ebenfalls mit Adynovi verglichen wurde. In dieser Studie erhielten 120 Patienten die Prophylaxe und 17 die Bedarfsbehandlung. Die ­mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug im Prophylaxearm 1,9 und im Bedarfsbehandlungsarm 41,5. Auch hinsichtlich der Parameter Gelenkblutungen und spontane Blutungen war die Prophylaxe der Bedarfsbehandlung überlegen.

 

Für die Angaben zur Sicherheit konnten 243 Patienten aus drei Stu­dien berücksichtigt werden, von denen zwei noch laufen. Demnach sind Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Ausschlag häufige Nebenwirkungen einer Therapie mit Rurioctocog alfa pegol. Gelegentlich kam es in den Studien zu flüchtigen Hautrötungen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Faktor-VIII-Inhibition. Patienten sollen deshalb angewiesen werden, bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen. Beim Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) ­gegen Faktor VIII muss der Patient in einem spezialisierten Hämophilie-­Zentrum behandelt werden.

 

Kühl lagern

 

Adynovi muss im Umkarton bei 2 bis 8 °Celsius im Kühlschrank aufbewahrt werden. Vor dem Öffnen kann das Arzneimittel bis zu drei Monate bei Raumtemperatur (maximal 30 °Celsius) aufbewahrt werden. Danach darf es nicht wieder im Kühlschrank gelagert werden, sondern muss verwendet oder entsorgt werden.

 

Zur möglichst keimarmen Rekonstitution werden die Durchstechflaschen immer zusammen mit entweder dem Baxject II Hi-Flow-Gerät oder dem Baxject III-System ausgeliefert. Die Packungsbeilage enthält bebilderte Erklärungen, wie die Rekonstitution mit dem jeweiligen System erfolgen soll. Das Apothekenteam sollte darauf achten, dass Patienten stets das gewohnte ­System erhalten. Die gebrauchsfertige Lösung ist bis zu drei Stunden bei Raumtemperatur haltbar und darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt ­werden.

 

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<typohead type="1">Sonidegib

Mitte Februar kam ein neuer Wirkstoff für Patienten mit Basalzellkarzinom auf den deutschen Markt. Sonidegib (Odomzo® 200 mg Hartkapseln, Sun Pharmaceuticals) erhielt bereits im August 2015 die Zulassung in der EU und gehört wie Vismodegib, das im August 2013 auf den Markt kam, zur Wirkstoffklasse der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren. Sonidegib ist zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen mit ­lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), für die eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommen.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 200 mg peroral, wobei der Patient die Kapsel jeden Tag zur selben Zeit mindestens zwei Stunden nach der letzten und eine Stunde vor der nächsten Mahlzeit schlucken soll. Die Nüchterneinnahme ist wichtig, da Nahrung die Bioverfügbarkeit von Sonidegib steigert. Da der Wirkstoff teratogen wirkt, dürfen die Kapseln nicht geöffnet werden.

 

Lange Halbwertszeit

 

Bei erhöhten Werten an Serum-­Kreatininkinase (CK) oder muskulären Nebenwirkungen wie Myalgie, Myo­pathie und/oder Krämpfen kann die Behandlung unterbrochen oder die ­Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag ­reduziert werden. Tritt die gleiche ­Nebenwirkung unverändert wieder auf, ist ein Therapieabbruch zu erwägen. Diese Beurteilung erfordert allerdings Geduld: Aufgrund der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer Behandlungspause oder Dosisanpassung im Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten. Die Therapie wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

 

Sonidegib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor des sogenannten Hedgehog-(Hh)-Signalwegs. Der Wirkstoff bindet an Smoothened (SMO), ein G-Protein-gekoppeltes Rezeptor-artiges Molekül, das diesen Signalweg ­positiv reguliert und letztlich Transkriptionsfaktoren aktiviert und freisetzt, die die Transkrip­tion von Hh-Targetgenen induzieren. Diese wiederum sind an Proliferation, Differenzierung und Überleben von Zellen beteiligt. Ein abnorm aktivierter Hedgehog-Signalweg wird mit der ­Pathogenese verschiedener Tumoren, unter anderem BCC, assoziiert. Bindet Sonidegib an SMO, werden die Signalübertragung und damit das Tumorwachstum ­gehemmt.

 

Embryotoxisch und teratogen

Der Hh-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der humanen Embryogenese: Er kontrolliert Zellwachstum und -differenzierung und steuert Größe und Ausdifferenzierung von Geweben. Die Hemmung des Signalwegs ist hoch­gefährlich für ein ungeborenes Kind. Bei Tieren wirkt Sonidegib embryo- und fetotoxisch sowie teratogen.

 

Bei Gabe an schwangere Frauen kann Sonidegib den Kindstod oder schwere Geburtsfehler auslösen. Daher dürfen Frauen, die Odomzo einnehmen, nicht schwanger sein und müssen während der Therapie und 20 Monate nach der letzten Dosis auf zweifache Weise verhüten. Sie müssen dabei eine hochzuverlässige Methode wie ­Tubensterilisation, Vasektomie oder ­Intrauterinpessar plus eine Barriere­methode anwenden. Ansonsten ist der Wirkstoff bei ihnen kontraindiziert.

 

Männer dürfen während und mindestens sechs Monaten nach Ende der Behandlung kein Kind zeugen und ­keinen Samen spenden. In dieser Zeit müssen sie beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau immer ein Kondom, möglichst mit Spermizid, verwenden.

 

56 Prozent Ansprechrate

 

Das Krebsmedikament wurde in einer Phase-II-Studie mit 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC untersucht. Geprüft wurden zwei Dosierungen: 200 mg oder 800 mg einmal täglich. 79 Patienten erhielten 200 mg, das mediane Alter lag bei 67 Jahren. Die meisten Patienten waren vorbehandelt.

Hauptindikator für die Wirksamkeit war das objektive Ansprechen, basierend auf einer Abnahme der Tumor­größe und einer Verbesserung von Symptomen der Krebserkrankung. Die Behandlung galt als ausreichend wirksam, wenn die Ansprechrate bei mindestens 30 Prozent lag. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Tumoransprechen und das progressionsfreie Über­leben. Etwa 56 Prozent der Patienten (37 von 66 Patienten) mit lokal fortgeschrittenem BCC, die 200 mg erhielten, sowie 45 Prozent (58 von 128) der BCC-Patienten unter 800 mg sprachen auf die Behandlung an. Bei den meisten ­Patienten kam es unter 200 mg zum partiellen Ansprechen oder zur Stabilisierung der Erkrankung; dies hielt im Median 26 Monate lang an.

Die Ansprechraten lagen bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, ­unabhängig von der Odomzo-Dosis, unter 20 Prozent. Daher wurde der ­Antrag auf Zulassung für diese Indika­tion zurückgezogen. Vismodegib ist auch hierfür zugelassen.

 

Nebenwirkungen, die bei mehr als 10 Prozent der mit 200 mg behandelten Patienten auftraten, sind Muskelspasmen, Haarausfall, Geschmacksstörungen, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Muskel- und Knochenschmerzen, Bauch- und Kopfschmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust, Appetitverlust und Juckreiz. Die häufigsten schweren ­Nebenwirkungen (Grade 3 und 4) waren Fatigue, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe. Die häufigsten Laborwertabweichungen mit Schweregrad 3/4 waren ein Anstieg der Lipase und des CK-Spiegels im Blut.

 

Interaktionen beachten

 

Sonidegib wird primär über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe starker Inhibitoren oder Induktoren dieses Isoenzyms kann seine Plasmakonzentration signifikant erhöhen oder vermindern. Außerdem ist Sonidegib ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Patienten, die Substrate der BCRP-Transporter bekommen, sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen. BCRP-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite wie Methotrexat, Mitoxantron, Irinotecan oder Topotecan sind zu vermeiden.

 

Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden ganz überwiegend über die Leber ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit wird auf etwa 28 Tage geschätzt. /

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

Bunte Mischung

Die innovativsten Arzneistoffe im ­Februar sind der Antikörper Ocrelizumab und Letermovir. Beide zählen eindeutig zu den Sprunginnovationen. Mit Ocrelizumab steht nun erstmals eine zugelassene krankheits­modifizierende Therapieoption für Patienten mit früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) zur Verfügung. Die Substanz verringert bei PPMS signifikant die Behinderungsprogression gegenüber Placebo. Ferner ist der Antikörper zur Behandlung von Pa­tienten mit aktiver schubförmiger MS (RMS) zugelassen. Bei vergleichbarer Verträglichkeit war er einer Therapie mit subkutanem Interferon β-1a in wichtigen Parametern der Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression überlegen. Ein zusätzlicher Vorteil für die klinische Praxis ist, dass Ocrelizumab nur alle sechs Monate einmal per Infusion verabreicht wird.

 

Auch Letermovir ist als Sprunginno­vation zu bewerten. Das Cytomegalie­virus (CMV) ist in der Bevölkerung weit verbreitet. Bei Menschen mit einem ­geschwächten Immunsystem, etwa bei transplantierten Patienten, kann eine CMV-Reaktivierung zu schweren, lebensbedrohlichen Krankheitsbildern führen. Ist nach der Transplantation virale DNA im Blut nachweisbar, kann das Auftreten einer CMV-Erkrankung generell durch eine präemptive anti­virale Therapie reduziert werden. Trotzdem ist die Sterblichkeit dieser Patienten erhöht und der frühzeitigere Einsatz einer antiviralen Substanz wäre daher wünschenswert. Letermovir ist nun zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung zugelassen worden. Eine Phase-III-Studie zeigt, dass der Wirkstoff das Risiko für klinisch bedeutsame CMV-Infektionen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Neu ist auch das Target von Letermovir: Die Substanz unterscheidet sich von anderen antiviralen Wirkstoffen gegen CMV dadurch, dass sie nicht den viralen DNA-Polymerase-, sondern den viralen DNA-Terminase-Komplex hemmt. Da dieser beim Säuger nicht existiert, ist das Risiko für Nebenwirkungen aufgrund einer ­unerwünschten Hemmung entsprechender zellulärer Funktionen beim Menschen sehr gering.

 

Als Schrittinnovation ist der Antikörper Benralizumab zu sehen. Mit Mepolizumab und Reslizumab gibt es bereits zwei ähnlich wirkende Antikörper für die Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Benralizumab bindet jedoch nicht wie diese an das Interleukin-5, sondern an den Interleukin-5-Rezeptor. Zudem verstärkt die Substanz durch Bindung an natürliche Killerzellen die anti­körperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Apoptose der Eosinophilen. Ob damit eine bessere Wirkung zu erzielen ist, muss in einer direkten ­Vergleichsstudie mit Reslizumab und Mepolizumab allerdings noch gezeigt werden. Nach den ersten drei Dosen im Abstand von vier Wochen muss das neue Biologikum nur alle acht Wochen gespritzt werden, was als Vorteil gegenüber den älteren, im Vier-Wochen-Rhythmus zu applizierenden Antikörpern anzusehen ist.

 

Nicht der ganz große Wurf, aber immerhin ein gewisser Fortschritt ist die Schrittinnovation Rurioctocog alfa pegol. Dabei handelt es sich um eine Weiterentwicklung des seit Langem bekannten Hämophilie-A-Wirkstoffs Octocog alfa. Indem Polyethylenglykol (PEG) angehängt wird, verlängert sich die Halbwertszeit um das 1,4- bis 1,5-Fache. So können die Injektionsintervalle verlängert werden. Allerdings ist die zweimal wöchentliche Gabe in der Langzeitprophylaxe auch kein Alleinstellungsmerkmal des neuen Präparats. Zum Beispiel Efmorocotocog alfa (Elocta®) bietet die gleiche Möglichkeit.

 

Das geringste Innovationspotenzial der Neulinge im Februar besitzt Sonidegib. Wirkmechanismus und Einsatzgebiet sind nichts Neues. Bereits vor einigen Jahren kam mit Vismodegib ein Hedgehog-Signalweg-Inhibitor in den Handel. Auch dieser wird beim ­lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinom eingesetzt. Eine bessere Wirksamkeit gegenüber Vismodegib ist nicht belegt, weshalb die Einstufung Analogpräparat lautet.

 

Sven Siebenand,
stellvertretender Chefredakteur

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