Neue Therapien im Vergleich |
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28.02.2017 |
Von Bettina Wick-Urban / TNF-α-Antagonisten haben die Psoriasis-Behandlung erheblich verbessert. Arzneistoffe mit neuartigen Angriffspunkten, die in der klinischen Erprobung oder bereits zugelassen sind, sollen das Therapiespektrum im Hinblick auf einen schnelleren Wirkungseintritt und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil erweitern. Ein Vergleich zu den etablierten TNF-α-Blockern.
Psoriasis ist eine der häufigsten chronisch entzündlichen Erkrankungen der Haut. In Deutschland sind circa 1,5 Millionen Menschen von einer Plaque-Psoriasis betroffen, der häufigsten Form dieser Erkrankung.
Jede Stelle des Körpers kann von Schuppenflechte betroffen sein.
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Ein Großteil leidet an schwereren Verlaufsformen, bei denen mehr als 10 Prozent der Körperoberfläche von den typischen Hautläsionen betroffen sind. Diese Patienten sollen gemäß den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zusätzlich zu Topika eine systemische Therapie erhalten. Dazu gehören neben Methotrexat, Fumarsäureestern, Retinoiden und Ciclosporin auch biologische Arzneimittel (1).
Jedoch erhielten gemäß einer Umfrage in dermatologischen Praxen in Deutschland nur 31 Prozent von 1341 Patienten eine systemische Therapie, obwohl fast 50 Prozent an einer mittelschweren oder schweren Psoriasis litten (2). Ein möglicher Grund könnten die zum Teil schweren Nebenwirkungen sein, die sowohl bei konventionellen als auch bei biologischen Therapien auftreten. Wirksame biologische Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungspotenzial sind daher wünschenswert.
BSA und PASI: Definition des Schweregrads
Die Schwere der Psoriasis wird mithilfe etablierter Indices eingeschätzt. Der Body Surface Area Index (BSA) gibt den Prozentsatz der von Psoriasis betroffenen Körperoberfläche an.
In klinischen Studien wird häufig der Psoriasis Area and Severity Index (PASI) bestimmt, der die Ausprägung der Symptome Rötung, Infiltration und Schuppung sowie das Ausmaß der von diesen Symptomen betroffenen Körperoberfläche an Kopf, Armen, Rumpf und Beinen berücksichtigt. PASI 50, 75 oder 90 geben den Prozentsatz an Patienten an, die zu einem bestimmten Zeitpunkt eine mindestens 50-, 75-oder 90-prozentige Besserung des Scores erreicht haben, wobei eine mindestens 75-prozentige Reduktion als klinisch relevant angesehen wird.
| INN-Name, Fertigarzneimittel | Infliximab (Remicade®) | Adalimumab (Humira®) | Etanercept (Enbrel®) |
|---|---|---|---|
| Molekülstruktur | chimärer, human-muriner MAB | humaner MAB | humanes TNF-Rezeptor-p75-Fc- Fusionsprotein |
| zugelassene Indikation, Dosierung für Erwachsene | mittelschwere bis schwere Psoriasis*, 5 mg/kg Woche 1, 2 und 6, danach alle acht Wochen | mittelschwere bis schwere Psoriasis, 80 mg in Woche 0, danach 40 mg zweiwöchentlich ab Woche 1 | mittelschwere bis schwere Psoriasis*, zweimal wöchentlich je 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg für bis zu 24 Wochen |
| zugelassene Indikation und Dosierung bei Kindern und Jugendlichen | nicht zugelassen | schwere Psoriasis (ab vier Jahren)** 0,8 mg/kg KG (maximal 40 mg) zwei Dosen in Woche 0, danach zweiwöchentlich bis zu 16 Wochen | schwere Psoriasis (ab sechs Jahren)*** 0,8 mg/kg KG (maximal 50 mg) einmal wöchentlich für bis zu 24 Wochen |
| Art der Verabreichung | intravenöse Infusion | subkutane Injektion | subkutane Injektion |
| Halbwertszeit (in Tagen) | 8 bis 9,5 | 14 | 3 |
MAB: monoklonaler Antikörper, KG: Körpergewicht
*) wenn andere systemische Therapien nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden
**) wenn auf eine topische Therapie und Phototherapien unzureichend angesprochen wurde oder diese Therapien nicht geeignet sind
***) wenn auf andere systemische Therapien oder Phototherapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen wurden
Eine zuverlässige Einschätzung des Schweregrads einer Psoriasis ist mit dem PASI besonders bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen möglich, bei leichten Formen schwieriger. Eine leichte Psoriasis liegt bei einem BSA oder PASI unter 10 vor, von einer mittelschweren bis schweren Psoriasis spricht man bei einem BSA oder PASI über 10.
Biologischer Therapiestandard
TNF-α-Antagonisten haben sich bei der Behandlung der mittel- bis schweren Psoriasis, wenn eine systemische Therapie notwendig ist, als wirksam erwiesen. Sie reduzieren die epidermale Entzündung, hervorgerufen durch aktivierte T-Zellen, die in die Haut einwandern und unter anderem das proinflammatorische TNF-α ausschütten, sowie die gesteigerte proliferative Aktivität und die gestörte Ausreifung der Keratinozyten mit der charakteristischen verstärkten Verhornung.
Derzeit sind Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®) und Etanercept (Enbrel®) zur Behandlung der Psoriasis zugelassen (Tabelle 1). Adalimumab kann als Mittel der ersten Wahl gegeben werden, während Infliximab und Etanercept Reservemittel sind, wenn die systemische Standardtherapie nicht anschlägt oder nicht vertragen wird. Biosimilars befinden sich bereits für Infliximab (Remsima®, Inflectra®) und Etanercept (Benepali®) auf dem Markt. Auch für Adalimumab sollten in Kürze Biosimilars verfügbar sein. Im Januar hat die europäische Zulassungsbehörde eine positive Stellungnahme für zwei Adalimumab-Biosimilars (Amgevita®, Solymbic®) abgegeben.
Die Wirksamkeit von Certolizumab pegol (Cimzia®), das zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) auf dem Markt ist, wird bei Psoriasis derzeit in Phase III untersucht. Da der Antikörper keinen Fc-Teil besitzt, der im Körper immunologische Prozesse aktiviert, soll kein Wirkungsverlust auftreten, wenn nach einem Rückfall eine erneute Behandlung notwendig wird (3). Erprobt wird derzeit auch, ob die lokale Anwendung eines TNF-Hemmers ausreicht, um die Hautentzündung zu stoppen. Erste positive Ergebnisse nach intradermaler Injektion oder topischer Verabreichung scheinen dies zu bestätigen (4).
Unter der Therapie mit TNF-α-Antagonisten können auch schwere Infektionen mit zum Teil lebensbedrohlichem Verlauf auftreten.
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In klinischen Studien erreichten 70 bis 90 Prozent der Patienten in den ersten drei Monaten nach Therapiebeginn mit den zugelassenen TNF-α-Antagonisten eine 75-prozentige Reduktion der Symptome und der Größe der betroffenen Hautflächen. Die Ansprechraten für Etanercept liegen mit 30 bis 50 Prozent niedriger (5).
Eine Psoriasis kann bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten (6). Die TNF-α-Blocker Etanercept und Adalimumab sind derzeit die einzigen bei Kindern zugelassenen Biologika (Tabelle 1). Die Wirksamkeit in den klinischen Studien war vergleichbar. Beide reduzierten bei knapp 60 Prozent der pädiatrischen Patienten nach zwölf beziehungsweise 16 Wochen Therapie für bis zu zwei Jahre die von Psoriasis betroffene Hautfläche um mehr als 75 Prozent. Bei Methotrexat war dies im direkten Vergleich mit Adalimumab nur bei 32 Prozent der Patienten der Fall (7-9). Etanercept ist bei Kindern ab sechs Jahren zugelassen und erfordert eine wöchentliche Injektion. Adalimumab kann bereits ab vier Jahren gegeben werden und muss nur jede zweite Woche verabreicht werden.
Erhöhtes Infektionsrisiko
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Gabe von TNF-α-Antagonisten sind Infektionen, vor allem bakterielle oder virale Infekte der oberen und unteren Atemwege, Reaktionen an der Injektionsstelle, allergische Reaktionen und die Entwicklung von Autoantikörpern. Auch schwere Infektionen mit zum Teil lebensbedrohlichem oder tödlichem Verlauf wie Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen können aufgrund der supprimierten Infektionsabwehr vermehrt auftreten. Eine TNF-Inhibitor-Therapie kann auch eine Hepatitis B oder Tuberkulose-Infektion reaktivieren. Etanercept scheint ein etwas günstigeres Nebenwirkungsprofil aufzuweisen.
Weiterhin besteht aufgrund der immunsuppressiven Wirkung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämien oder soliden Tumoren. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden Tumorerkrankungen, davon ungefähr die Hälfte Lymphome beobachtet (10).
Allergien und Autoimmunprozesse
Chimäre Antikörper wie Infliximab haben aufgrund ihres Mausanteils bei mehrfacher Gabe eine höhere Immunogenität als voll humanisierte Antikörper wie Adalimumab. Bei Infliximab traten bei 14 bis 40 Prozent der Patienten anti-idiopathische Antikörper auf im Vergleich zu weniger als 10 Prozent bei Adalimumab. Ihre klinische Bedeutung hängt von ihrem neutralisierenden Potenzial ab, das mit einem Wirkungsverlust einhergehen kann. Auch ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen ist möglich. Patienten unter Etanercept entwickelten in den Studien vorübergehend Antikörper, die jedoch klinisch nicht relevant waren (10, 11).
Grafik 1: Angriffspunkte der Biologika bei Psoriasis
Grafik: Stephan Spitzer
Die TNF-Blockade kann auch Autoimmunprozesse auslösen. Einige Patienten entwickelten ein Lupus-ähnliches Syndrom. Schwere hämatologische Erkrankungen wie Panzytopenie oder aplastische Anämie (verminderte Bildung aller Blutzellen mit gleichzeitigem Auftreten einer Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie) sowie neurologische Veränderungen wurden beobachtet. Da sich eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtern kann, sind TNF-Blocker bei diesen Patienten kontraindiziert.
Die unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen ähnelten in Art und Häufigkeit denjenigen von erwachsenen Patienten (10-12).
Interleukine-12 und -23 als Target
Die Interleukine IL-12 und IL-23 spielen neben TNF-α bei der Psoriasis eine Schlüsselrolle (Grafik 1). Ustekinumab (Stelara®) ist als Reservetherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab zwölf Jahren bei Psoriasis zugelassen (Tabelle 2). Der Antikörper bindet an IL-12 und -23, die als Reaktion auf ein Autoantigen vermehrt ausgeschüttet werden, und verhindert deren Andocken an den gemeinsamen Rezeptor IL-12R auf naiven T-Zellen. Dadurch wird die Differenzierung der T-Zellen und die Ausschüttung weiterer proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, Interferon gamma (IFN-γ) und IL-17A unterbunden.
Wichtig: Die temporäre Blockade von IL-12 und -23 wie auch die von TNF-α behebt nicht die Ursache der Psoriasis. Brechen die Patienten die Medikation ab, treten die Beschwerden nach einiger Zeit wieder auf.
| INN-Name, Fertigarzneimittel | Ustekinumab (Stelara®) | Secukinumab (Cosentyx®) | Ixekizumab (Taltz®) | Apremilast (Otezla®) |
|---|---|---|---|---|
| Molekülstruktur, Zielstruktur | humaner MAB, gegen IL-12 und -23 | humaner MAB, gegen IL-17A | humanisierter MAB, gegen IL-17A | Filmtabletten, gegen PDE-4 |
| Zugelassene Indikation und Dosierung für Erwachsene | mittelschwere bis schwere Psoriasis*, 45 mg in Woche 0 und 4, danach alle zwölf Wochen | mittelschwere bis schwere Psoriasis, 300 mg in Woche 0, 1, 2 und 3, danach 300 mg monatlich ab Woche 4 | mittelschwere bis schwere Psoriasis, zweimal 80 mg in Woche 0, 80 mg in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12; danach 80 mg alle vier Wochen | mittelschwere bis schwere Psoriasis***, 30 mg zweimal täglich, Dosistitration am Tag 1 bis 5, beginnend mit 10 mg morgens an Tag 1 |
| Zugelassene Indikation und Dosierung bei Kindern und Jugendlichen | mittelschwere bis schwere Psoriasis (ab zwölf Jahren)***, 0,75 mg/kg (maximal 90 mg) in Woche 0 und 4, danach alle zwölf Wochen | nicht zugelassen | nicht zugelassen | nicht zugelassen |
| Art der Verabreichung | subkutane Injektion | subkutane Injektion | subkutane Injektion | zum Einnehmen |
| Halbwertszeit (in Tagen) | 21 | 27 | 13 | 9 Stunden |
MAB: monoklonaler Antikörper, KG: Körpergewicht
*) wenn andere systemische Therapien nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden
**) wenn auf eine topische Therapie und Phototherapien unzureichend angesprochen wurde oder diese Therapien nicht geeignet sind
***) wenn auf andere systemische Therapien oder Phototherapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen wurden
In klinischen Studien verbesserte Ustekinumab rasch und anhaltend die Symptome. Bereits nach einer einzigen subkutanen Injektion trat eine signifikante Verbesserung ein, die über die 1,5-jährige Studiendauer anhielt. Nach zwölf Wochen erzielten drei Viertel der Patienten eine 75-prozentige klinische Besserung der betroffenen Hautareale im Vergleich zu 3 Prozent unter Placebo. Auch im direkten Vergleich zu Etanercept war Ustekinumab wirksamer (13-15).
Eine ähnlich gute Wirksamkeit zeigte sich bei Kindern und Jugendlichen. In der klinischen Erprobung erreichten 80 Prozent eine 75-prozentige Verbesserung nach zwölf Wochen im Vergleich zu 10 Prozent mit Placebo (16).
Eine Metaanalyse ergab für Infliximab die stärkste antipsoriatische Wirksamkeit, gefolgt von Ustekinumab, Adalimumab und Etanercept (17). Vorteil für den IL-Hemmer gegenüber den TNF-α-Antagonisten: Nach einer initialen Injektion sowie einer weiteren nach vier Wochen genügt eine Erhaltungsdosis Ustekinumab alle drei Monate.
Risiko für schwere allergische Reaktion
Auch bei Ustekinumab treten häufig Überempfindlichkeitsreaktionen auf, vor allem bei wiederholter Gabe. Auch schwere anaphylaktische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock mit tödlichem Ausgang kommen vor. Bei manchen Patienten passiert dies erst einige Tage nach der Behandlung. Neutralisierende Antikörper entwickelten knapp 8 Prozent der mit Ustekinumab behandelten Patienten. Diese schwächen die Wirksamkeit ab, vermehrte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Wie bei den TNF-α-Blockern besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen. Latente Erkrankungen wie Tuberkulose, Hepatitis B oder opportunistische Infektionen können reaktiviert werden. Ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen wurde in klinischen Studien nicht festgestellt, kann aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Ustekinumab jedoch nicht ausgeschlossen werden. Kinder und Jugendliche zeigten ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie erwachsene Patienten (13-16).
Schlüsselrolle für Interleukin IL-23
Neuere Untersuchungen ergaben, dass IL-23 in der Pathogenese der Psoriasis eine größere Rolle spielt als IL-12. Daher erhofft man sich von IL-23 spezifischen Antikörpern eine stärkere Wirksamkeit (Grafik 1).
Guselkumab befindet sich derzeit im europäischen Zulassungsverfahren; der Zulassungsantrag wurde Ende 2016 eingereicht. Der humane Antikörper zeigte in Phase III eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Adalimumab. Nach 16 Wochen erzielten 73 Prozent der Patienten, die drei Injektionen Guselkumab erhalten hatten, eine PASI-90-Antwort, das heißt ein fast vollständiges Verschwinden der Hautläsionen, im Vergleich zu 50 Prozent der Adalimumab-Patienten, die gemäß der empfohlenen Anwendung zehn Injektionen erhalten hatten. Der Effekt hielt über die gesamte Studiendauer von 48 Wochen an. Das Nebenwirkungsprofil der beiden Antikörper war vergleichbar, auch bezüglich der Häufigkeit von schweren Infektionen, kardiovaskulären Ereignissen und malignen Erkrankungen (18).
Die Gabe von Lebendimpfstoffen sollte während einer Therapie mit immunsuppressiven Antikörpern, zum Beispiel TNF-α-Blockern und Interleukin-Hemmern, nicht erfolgen. Impfungen mit inaktivierten oder toten Erregern sind möglich, eine angemessene Immunantwort wird hier erzielt.
Auch Tildrakizumab zeigte in Phase-III-Studien im Vergleich zu Etanercept eine überlegene Wirksamkeit. Nach 28 Wochen erreichten knapp 60 Prozent der Patienten ein PASI 90, während es in der Etanercept-Gruppe nur 31 Prozent waren. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar, Langzeitdaten liegen noch nicht vor. Tildrakizumab scheint schwächer wirksam zu sein als Guselkumab, jedoch fehlt eine direkte Vergleichsstudie. Mit der Einreichung des Zulassungsantrags bei der Europäischen Arzneimittelagentur ist in Kürze zu rechnen (19).
Der dritte Anti-IL-23-Antikörper, Risankizumab, zeigte eine bessere, schneller einsetzende und länger anhaltende Wirksamkeit als Ustekinumab. Bereits nach zwölf Wochen erzielten 77 Prozent der Risankizumab-Patienten einen PASI 90 im Vergleich zu 40 Prozent mit Ustekinumab. Dieser Effekt hielt über die neunmonatige Beobachtungszeit an. Das Nebenwirkungsprofil der beiden Antikörper war vergleichbar (20).
Überlegene Wirksamkeit der IL-17A-Hemmstoffe
Neben IL-12 und IL-23 spielt das proinflammatorische IL-17A eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Psoriasis. IL-17A stimuliert die Keratinozyten in der Haut, weitere Entzündungsmediatoren auszuschütten, die wiederum Immunzellen an den Entzündungsherd locken (Grafik 1, rechts oben). Die Antikörper Ixekizumab (Taltz®) und Secukinumab (Cosentyx®) binden an IL-17A und sind für die Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zugelassen (Tabelle 2). Während Secukinumab bereits im Handel ist, wird die Markteinführung von Ixekizumab im Frühjahr 2017 erwartet.
Der voll humanisierte Antikörper Brodalumab, der an den IL-17-Rezeptor bindet, ist in Europa derzeit in der Zulassung (bereits im November 2015 beantragt). Brodalumab hemmt neben IL-17A auch IL-17F und IL-25.
Im Vergleich zu Etanercept zeigte Secukinumab eine höhere Wirksamkeit und ein schnelleres Einsetzen der Wirkung. Nach jeweils sechs Injektionen erreichten 77 Prozent der Patienten einen PASI 75 in Woche 12 im Vergleich zu 44 Prozent in der Etanercept-Gruppe. Dieser Effekt hielt bis zu einem Jahr an. Bei Secukinumab trat der Effekt auch deutlich schneller ein. Bereits nach durchschnittlich drei Wochen erzielten Patienten einen PASI 50. Unter Etanercept dauerte es im Schnitt sieben Wochen (21).
Secukinumab war auch dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab überlegen. Ein fast komplettes Verschwinden der Hautläsionen, entsprechend einem PASI 90, wurde bei 79 Prozent der Patienten in der Secukinumab-Gruppe nach 16 Wochen beobachtet. In der Vergleichsgruppe waren es 58 Prozent. Bereits nach vier Wochen hatte die Hälfte der Secukinumab-Patienten einen PASI 75, im Vergleich zu 20 Prozent unter Ustekinumab (22, 23).
Eine Langzeitstudie zeigte, dass Secukinumab auch noch nach vier Jahren voll wirksam war. Fast 90 Prozent der Patienten hatten einen PASI 75; bei 66 Prozent verschwanden die Hautsymptome fast komplett (24). Ein weiterer Vorteil: Patienten können sich Secukinumab selbst spritzen.
Patienten mit schwerer Psoriasis brauchen häufig Biologika. Antikörper, die an Interleukin 17A ansetzen, wirken schneller und stärker als TNF-α-Blocker.
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Auch Ixekizumab und Brodalumab erzielten eine signifikant bessere und schnellere Resolution der Hautläsionen als Etanercept und Ustekinumab. Nach zwölf Wochen erzielten knapp 90 Prozent der Patienten einen PASI 75; bei circa zwei Drittel verschwanden die Hautläsionen fast komplett. Dagegen wurde unter Etanercept ein PASI 90 nur bei einem Viertel und mit Ustekinumab bei knapp der Hälfte der Patienten festgestellt. Durchschnittlich erreichten mit Brodalumab behandelte Patienten doppelt so schnell einen PASI 75 wie Patienten, die Ustekinumab erhielten (25-29).
Das Nebenwirkungsprofil der IL-17A-Antagonisten war vergleichbar mit dem von Etanercept und Ustekinumab. IL-17A ist ein wichtiger Faktor in der Immunabwehr von Bakterien und Pilzen auf Haut und Schleimhaut. Wird es blockiert, besteht ein erhöhtes Risiko zum Beispiel für Candida- oder Staphylokokken-Infektionen. Ebenso kann ein erhöhtes Risiko für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa nicht ausgeschlossen werden. Nur wenige Patienten, die mit Secukinumab oder Brodalumab behandelt wurden, entwickelten Antikörper. Dagegen waren es unter Ixekizumab 9 bis 17 Prozent; es wurden jedoch keine verminderte klinische Antwort oder ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet (21-29).
Perorale Therapie mit PDE-4-Hemmern
Die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), einem wichtigen Modulator der Immunantwort, wird hauptsächlich durch das Enzym Phosphodiesterase Typ 4 (PDE-4) reguliert (Grafik 2, rechts). Der PDE-4-Hemmer Apremilast (Otezla®) erhöht die cAMP-Konzentration in inflammatorischen Zellen. Dadurch wird weniger TNF-α, IL-17 und -23, aber mehr antiinflammatorisch wirksames IL-10 ausgeschüttet. Apremilast ist zugelassen als Reservetherapie bei Erwachsenen bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Tabelle 2).
Eine direkte Vergleichsstudie zeigte eine etwas geringere PASI-75-Ansprechrate für Apremilast 30 mg zweimal täglich im Vergleich zu Etanercept (40 versus 48 Prozent) nach 16 Wochen. Apremilast war in den Studien gut verträglich. Neben gastrointestinalen Beschwerden traten vor allem Atemwegsinfektionen und Kopfschmerzen auf. Bei einigen Patienten wurden Depressionen beobachtet. In einem Rote-Hand-Brief informierte der Hersteller im November 2016 über Suizidgedanken und suizidales Verhalten unter Apremilast. Auch Fälle von vollendetem Suizid wurden dem Hersteller nach Markteinführung berichtet.
Ein Vorteil gegenüber den Antikörper-Therapien: Apremilast kann oral eingenommen werden (30-33). Ein weiterer oraler PDE4-Hemmer wird derzeit klinisch untersucht (34). Crisaborol, ein topisch anzuwendender PDE4-Hemmer, hat sich in einer ersten Studie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Psoriasis als wirksam und gut verträglich erwiesen (35).
Hemmung von JAK-Tyrosinkinasen
Grafik 2: Angriffspunkte der niedermolekularen Wirkstoffe bei Psoriasis
Foto: Stephan Spitzer
Januskinasen (JAK) sind eine Familie von zytoplasmatischen Tyrosinkinasen, die in Immunzellen als »Duo« mit den Zytokin-Rezeptoren assoziiert sind (Grafik 2, links). Sie aktivieren durch Phosphorylierung sogenannte STAT-Proteine. Diese wandern in den Zellkern und induzieren dort die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-12 oder -23, jedoch nicht von TNF-α und IL-17. In der klinischen Entwicklung befinden sich mehrere oral beziehungsweise topisch wirkende JAK-Kinase-Inhibitoren.
Tofacitinib, das JAK-1 und -3 hemmt, erzielte bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Psoriasis bei oraler Gabe von 10 mg zweimal täglich im direkten Vergleich mit Etanercept eine vergleichbare PASI-75- Ansprechrate von 64 versus 59 Prozent nach zwölf Wochen (36). Das Medikament wurde gut vertragen. Infektionen waren die häufigsten Nebenwirkungen, weiterhin wurden erhöhte HDL-, LDL- und Gesamtcholesterolwerte beobachtet (36, 37). Trugen Patienten mit milder oder moderater Psoriasis Tofacitinib-Salbe einmal oder zweimal täglich auf, erreichte circa ein Fünftel nach zwei Monaten (annähernde) Symptomfreiheit; das war statistisch signifikant im Vergleich zu Vehikel. Allerdings war nach drei Monaten kein signifikanter Unterschied mehr vorhanden (38).
Tofacitinib ist in vielen Ländern als Xeljanz® zur Behandlung der RA auf dem Markt. In Europa erhielt es für diese Indikation Ende Januar eine positive Empfehlung vom Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (Zulassung wurde bereits einmal verweigert).
Ruxolitinib blockiert JAK-1 und -2 und ist bei seltenen Erkrankungen wie primäre Myelofibrose oder Polycythaemia vera zugelassen. In einer ersten Studie bei Patienten mit leichter bis mittlerer Psoriasis reduzierte die zweimal tägliche Behandlung der Läsionen mit Ruxolitinib-Salbe Symptome wie Schälen, Rötung und Verdickung nach vier Wochen um mehr als die Hälfte im Vergleich zu einem Drittel in der Vehikelgruppe. Die Salbe war gut verträglich (39).
Ebenfalls in der klinischen Erprobung befindet sich Baricitinib, das neben JAK-1 vor allem JAK-2 hemmt. Der oral bioverfügbare Wirkstoff erzielte nach zwölf Wochen einen PASI 75 bei 54 Prozent der Patienten bei täglicher Gabe der höchsten Dosis. Der Effekt hielt bei mehr als 80 Prozent bis zur Woche 24 an (40). Das Zulassungsverfahren in der Indikation RA läuft.
Vor allem gegen den Juckreiz soll ein weiterer topisch angewandter Tyrosinkinase-Hemmer wirksam sein. CT327 blockiert die Signalweiterleitung des Nervenwachstumsfaktors, der bei der Entstehung von Juckreiz und Schmerz eine Rolle spielt. Eine erste Studie bei Patienten mit leichter bis mittlerer Psoriasis zeigte einen klinisch signifikanten Effekt (41).
Auch zur topischen Therapie werden neue Wirkstoffe mit Erfolg erprobt.
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T-Zell-Modulatoren
Der in Indien zugelassene intravenös verabreichte Antikörper Itolizumab (Alzumab®) bindet an CD6 auf T-Zellen und verhindert das Andocken an ALCAM, ein Protein auf antigenpräsentierenden Zellen. Dadurch wird die T-Zellaktivierung und -vermehrung unterdrückt. Direkte Vergleichsstudien mit TNF-Blockern oder Ustekinumab existieren nicht, jedoch waren die Ansprechraten in den Phase-III-Studien für Itolizumab deutlich niedriger (42).
Daneben sind weitere orale oder topisch anzuwendende Arzneistoffe zur Behandlung der Psoriasis in der frühen klinischen Erprobung. Das oral wirksame Piclidenoson stimuliert den Adenosin-A3-Rezeptor, wodurch die Vermehrung bestimmter autoreaktiver T-Zellen gehemmt und der Zelltod inflammatorischer T-Zellen angeregt wird. TNF-α, IL-17, -23, -6 und -12 werden weniger freigesetzt. In der klinischen Erprobung trat die Wirkung verzögert ein. Nach zwölf Wochen lag die Ansprechrate nur auf Placeboniveau, während nach 32 Wochen 57 Prozent der Patienten PASI 75 erreichten. Die Behandlung wurde gut vertragen. Infektionen und gastrointestinale Nebenwirkungen traten am häufigsten auf (43).
Migrationshemmung
Mithilfe von Sphingosin-1-phosphat (S1P) gelangen Lymphozyten aus dem Lymphgewebe in den Blutstrom. S1P-Rezeptormodulatoren binden an die S1P-Rezeptoren auf der Lymphozytenoberfläche, verhindern die Migration und reduzieren die Zahl der B- und T-Zellen. Für die Behandlung der Psoriasis sind einige Arzneistoffe in der Entwicklung, die selektiv an den S1P-Typ1-Rezeptor binden. Man erhofft sich dadurch weniger kardiale Nebenwirkungen, die durch die Bindung an einen anderen Subtyprezeptor auftreten, wie zum Beispiel bei Fingolimod, das für die Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen ist.
Die orale Gabe von Ponesimod erzielte nach 16 Wochen bei annähernd 50 Prozent der Patienten einen PASI 75 im Vergleich zu 13 Prozent unter Placebo. Nach 28 Wochen lag die Ansprechrate über 75 Prozent. Ein erhöhtes Infektionsrisiko wurde nicht beobachtet, jedoch Atembeschwerden, erhöhte Leberenzymwerte und Schwindel (44). Für mildere Formen der Psoriasis wird derzeit der selektive S1P1-Rezeptormodulator AKP 11 als Topikum klinisch untersucht (45).
Auch Histamin-Typ 4 (H4)-Rezeptor-Antagonisten werden klinisch erprobt. Während H1-Rezeptor-Antagonisten bei Psoriasis nicht wirksam sind, scheinen H4-Blocker in die Pathogenese einzugreifen, indem sie die Differenzierung von naiven T-Zellen zu Th17 und die Ausschüttung von IL-17 reduzieren (46).
Der Transkriptionsfaktor ROR γt (Retinoid orphan receptor gamma t) spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Th17-Zellen und der Ausschüttung von IL-17 und -23.
VTP 43742, ein oral wirksamer selektiver Hemmer von ROR γt, zeigte in einer ersten Studie bei Patienten mit moderater bis schwerer Psoriasis bereits nach vier Wochen eine signifikante PASI-Reduktion (47).
Aganirsen ist ein Oligonukleotid, das die Produktion von IRS-1 (Insulin receptor substrate 1), einen für die Angiogenese wichtigen Faktor, blockiert. Die topische Anwendung reduzierte die Hautläsionen bei Patienten mit milder bis moderater Psoriasis (48).
Die neueren IL-17- und IL-23-Antagonisten scheinen im Vergleich zu TNF-α-Antagonisten und Ustekinumab stärker wirksam zu sein, wobei die Wirkung auch bei schwereren Krankheitsverläufen schneller eintritt und lang anhält. Jedoch ist auch bei diesen mit zum Teil schweren Nebenwirkungen zu rechnen. Dagegen sind die oralen oder topisch angewandten Wirkstoffe schwächer wirksam, aber besser verträglich und daher eher bei leichterer Erkrankung geeignet. /
Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 in Basel und Freiburg mit einer Arbeit über experimentelle Krebstherapien arbeitete sie bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Danach wechselte sie in die pharmazeutische Industrie und war von 1999 bis 2004 in der klinischen Forschung tätig, davon zwei Jahre in den USA. Seit 2004 ist die Autorin in verschiedenen Positionen im Marketing und in der medizinisch-wissenschaftlichen Information beschäftigt. Mitte 2006 schloss sie ein Journalismus-Studium ab.
Dr. Bettina Wick-Urban
E-Mail: wickurban@web.de
