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Im Februar wenig Neues

01.03.2017
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Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im Februar kamen ein Antibiotikum und ein rekombinanter Faktor VIII zur Behandlung der Blutgerinnungsstörung Hämophilie A neu auf den Markt. Zudem ist mit Follitropin delta ein weiterer Arzneistoff verfügbar, der im Rahmen einer Fruchtbarkeitsbehandlung die Produktion von Eizellen stimuliert.

Antibiotikaresistente schwere Infek­tionen nehmen immer mehr zu. β-Lactamase-Inhibitoren in Kombination mit einem β-Lactam-Antibiotikum spielen vor diesem Hintergrund eine große Rolle. Bekannte Vertreter sind zum Beispiel Amoxicillin/Clavulansäure und Ampicillin/Sulbactam. Mit Avibactam kam nun ein neuer β-Lactamase-Inhibitor auf den Markt.

Zavicefta® (2 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Pfizer) enthält das alt­bekannte Antibiotikum Ceftazidim und den neuen β-Lactamase-Inhibitor Avi­bactam. Zugelassen ist die neue Fixkombination zur Behandlung von Erwachsenen mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI) oder Harnwegsinfektionen (cUTI) einschließlich Pyelonephritis. Auch im Krankenhaus erworbene Pneumonien (HAP) einschließlich beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP) können mit dem neuen Produkt behandelt werden. Zudem ist der Einsatz bei Infektionen mit aeroben gramnegativen Keimen bei Erwachsenen möglich, wenn andere Therapieoptionen begrenzt sind.

 

Avibactam hat wie die meisten β-Lactamase-Inhibitoren keine eigene antimikrobielle Aktivität, sondern wirkt als kompetitiver Inhibitor von β-Lactamasen. Der Wirkstoff verhindert somit, dass das gleichzeitig verabreichte β-Lactam-Antibiotikum, in diesem Fall Ceftazidim, abgebaut wird. Avibactam hemmt verschiedene β-Lactamasen der Klassen A und C sowie einige der Klasse D. Es ist der erste β-Lactamase-Inhibitor, der keinen β-Lactam-Ring enthält und dessen Bindung an die β-Lactamase reversibel ist. Löst sich die Bindung, kann Avibactam erneut an ein weiteres Molekül binden.

Zavicefta wird dreimal täglich über einen Zeitraum von zwei Stunden intra­venös infundiert. Eine Gabe enthält 2 g Ceftazidim und 0,5 g Avibactam. Die Behandlung dauert je nach Art der Infektion in der Regel zwischen 5 und 14 Tagen. Die Dosen müssen bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren eventuell gesenkt und/oder seltener gegeben werden.

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Cephalo­sporine oder jegliche andere β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Ist das der Fall, ist Zavicefta kontraindiziert. Bei Patienten mit nicht schwerwiegender Überempfindlichkeit soll das neue Präparat mit Vorsicht angewendet werden. Unter der Behandlung können leichte bis lebensbedroh­liche Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhöen auftreten. In solchen Fällen ist die Therapie abzubrechen und eine Clostridium-spezifische Therapie einzuleiten. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.

 

Avibactam ist in vitro ein Substrat der organischen Anionentransporter OAT-1 und OAT-3. OAT-Inhibitoren wie Probenecid können daher die Elimina­tion von Avibactam verändern. Eine klinische Studie zu dieser Interaktion gibt es nicht; dennoch wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Es gibt keine Wechselwirkung zwischen Zavi­cefta und Metronidazol.

 

Kombination mit Metronidazol möglich

 

Die Zulassung beruht auf den Daten aus einem umfangreichen klinischen Studienprogramm zu Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Präparats. So berücksichtigte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) unter anderem die Ergebnisse aus den beiden Phase-III-Studien RECLAIM 1 und 2. An diesen nahmen 1066 Patienten mit cIAI teil, die auf eine Behandlung mit Ceftazidim-Avibactam plus Metronidazol oder mit Meropenem randomisiert wurden. Eine klinische Heilung wurde bei 81,6 Prozent der mit Ceftazidim-Avi­bactam plus Metronidazol behandelten Patienten und bei 85,1 Prozent der Meropenem-Patienten erzielt. Die neue Fixkombination war somit nicht unterlegen.

 

Zudem flossen in die Entscheidung der EMA auch die Ergebnisse der Phase-III-Studie REPRISE ein, an der 333 Patienten mit Ceftazidim-resistenter cIAI oder cUTI teilgenommen hatten. Sie wurden auf eine Behandlung mit Ceftazidim-Avibactam oder der besten verfügbaren Therapie randomisiert, die in der Regel eine Monotherapie mit einem Carbapenem war. Eine klinische Heilung wurde in beiden Gruppen bei 91 Prozent der Patienten erzielt.

 

Als häufige Nebenwirkungen traten Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sowie ein positiver Coombs-Test auf (Nachweis von Antikörpern gegen Erythrozyten).

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

<typohead type="1">Follitropin delta

Mit Rekovelle® (12 µg/0,36 ml, 36 µg/ 1,08 ml, 72 µg/2,16 ml Injektions­lösung, Ferring) ist ein weiteres Medikament zur Fruchtbarkeitsbehandlung auf den deutschen Markt gekommen. Das Präparat enthält als neuen Wirkstoff Folli­tropin delta.

Rekovelle kommt in der assistierten Reproduktionstechnik wie der In-vitro-Fertilisa­tion (IVF) oder der intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) zum Einsatz. Es wird angewendet, um die Eierstöcke zur Produktion mehrerer Eizellen gleichzeitig zu stimulieren, die anschließend entnommen und im Labor befruchtet werden.

 

Follitropin delta ist ein rekombinantes follikelstimulierendes Hormon (rFSH). Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Untereinheiten sind identisch mit den körpereigenen Sequenzen. Derzeit nutzt man in Deutschland Follitropin alfa (wie Gonal-F®) und Follitropin beta (wie Puregon®) für die IVF. Da Follitropin delta in einer anderen Zelllinie hergestellt wird, unterscheidet es sich im Glykosylierungsprofil von diesen beiden Follitropinen.

 

Individuelle Dosierung

 

Rekovelle wird an mehreren Tagen hintereinander einmal täglich subkutan injiziert. Therapiestart ist der zweite oder dritte Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutung. Dabei ist die Anfangsdosis abhängig vom Körper­gewicht der Frau und von der Serum-Konzentration des Anti-Müller-Hormons, das als Fruchtbarkeitsparameter gilt. Die Behandlung wird solange fortgesetzt, bis sich genügend Eizellen gebildet haben. Der Zeitpunkt ist erreicht, wenn mindestens drei Follikel mit einer Größe von mindestens 17 mm vorhanden sind. In der Regel ist das nach etwa neun Behandlungstagen der Fall.

 

Zur abschließenden Follikelreifung wird eine einmalige Injektion von 250 µg (5000 I.E.) rekombinantem humanem Choriongonadotropin (hCG) gegeben. Bei nachfolgenden Behandlungszyklen kann der Arzt die Dosis entsprechend der ovariellen Reaktion der Frau anpassen.

 

Die erste Injektion darf ausschließlich der Arzt tätigen. Danach kann die Frau die Injektionen zu Hause selbst vornehmen, sofern sie entsprechend geschult wurde und die Möglichkeit hat, sich fachkundige Beratung einzuholen.

 

Das neue Medikament darf nicht bei Frauen mit Tumoren der Hirn­anhangsdrüse, des Hypothalamus, der Brust, der Gebärmutter oder der Eierstöcke angewendet werden. Ebenso ist es bei Vergrößerung der Ovarien oder Zysten, die nicht mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom zusammenhängen, kontraindiziert. Auch bei Frauen mit ungeklärten Vaginalblutungen besteht eine Kontraindikation.

 

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ESTHER mit 1326 Frauen schnitt Rekovelle vergleichbar mit Follitropin alfa ab: Unter Rekovelle wurden 31 Prozent der Frauen schwanger, unter Gonal-F 32 Prozent. Auch die Implanta­tionsraten waren mit 35 zu 36 Prozent vergleichbar. Als häufige Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Beschwerden und Schmerzen im Unterleib, Übelkeit, Fatigue sowie ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) auf. Dieses liegt vor, wenn die Eierstöcke auf die Stimulation überreagieren und dadurch Symptome wie Erbrechen, Durchfall und Schmerzen hervorrufen. In schweren Fällen von OHSS kann es zu Atemproblemen und Störungen der Blutgerinnung kommen. Ein OHSS und/oder OHSS präventive Interventionen traten unter Rekovelle weniger häufig auf als bei Frauen, die eine herkömmliche rFSH-Behandlung erhielten (p <0,05).

 

>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

<typohead type="1">Lonoctocog alfa

Bei Hämophilie A handelt es sich um eine Blutungsstörung, die durch den Mangel an Blutgerinnungsfaktor VIII hervorgerufen wird. Lonoctocog alfa (Afstyla® 250/500/1000/1500/2000/ 2500 und 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, CSL Behring) ist ein neuer rekombinanter Faktor VIII zur Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A. Lonoctocog alfa ersetzt den fehlenden Gerinnungsfaktor. Es ist ein einkettiges Polypeptid mit einer verkürzten B-Domäne, die eine kovalente Verbindung der schweren und der leichten Kette des Faktor VIII erlaubt. Die Affinität von Lonoctocog alfa zum von-Willebrand-Faktor ist im Vergleich zum humanen Protein erhöht. Dieser hat die Aufgabe, den Faktor VIII zu stabilisieren und verhindert dessen Abbau.

Afstyla ist für alle Altersgruppen zugelassen. Bei zuvor unbehandelten Patienten sind Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Medikaments allerdings bislang nicht erwiesen. Zudem waren an den Studien keine Patienten im Alter über 65 Jahre beteiligt. Da Frauen nur selten an Hämophile A erkranken, liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und Stillenden vor. Daher sollte Faktor VIII in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

 

Intravenöse Applikation

 

Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten. Die empfohlene Anfangsdosierung zur Prophylaxe von Blutungen liegt bei 20 bis 50 I.E./kg Körpergewicht (KG) zwei- bis dreimal wöchentlich. Afstyla wird intravenös injiziert.

 

In einer Studie mit 175 bereits vor­behandelten Hämophilie-A-Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Präparats untersucht. Insgesamt wurden über die Dauer der Studie bei den Patienten 848 Blutungsereignisse beobachtet. 93,5 Prozent davon konnten mit zwei oder weniger Lonoctocog-alfa-Injektionen kontrolliert werden. Die mediane Dosis zur Behandlung von Blutungsepisoden betrug 34,7 I.E./kg KG.

 

Im Rahmen der Studie mussten 16 schwere Operationen an 13 Probanden durchgeführt werden. Die hämo­statische Wirksamkeit von Lonoctocog alfa im Rahmen der chirurgischen Prophylaxe wurde bei allen Operationen als ausgezeichnet oder gut beurteilt. Patienten, die das Präparat zur Prophylaxe von Blutungen bekamen, wurden bei zweimal wöchentlicher Gabe mit einer medianen Dosis von 35 I.E./kg KG je Injektion therapiert. Bei dreimal wöchent­licher Injektion betrug die mediane Dosis jeweils 30 I.E./kg KG.

Zu den häufig beobachteten Nebenwirkungen zählen Schwindel, Ausschlag, Fieber und Taubheitsgefühl. Zudem kann es unter Lonoctocog alfa zu Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergischen Reaktionen kommen, die sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie entwickeln können. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, die Anwendung von Afstyla sofort zu unterbrechen und zum Arzt zu gehen. Zudem sollten die Patienten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie quaddel­artiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht oder Engegefühl in der Brust und pfeifende Atemgeräusche, kennen. Da das neue Medikament Spuren von Hamsterprotein enthält, ist es bei einer bekannten Reaktion darauf kontraindiziert.

 

Einige Patienten entwickeln neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII. Das kann sich in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollten die Patienten zur Weiterbehandlung ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufsuchen.

 

Afstyla muss im Kühlschrank bei 2 bis 8 Grad Celsius gelagert werden. Das Präparat kann bei Raumtemperatur (maximal 25 Grad Celsius) einmalig für bis zu drei Monate aufbewahrt werden. Nachdem das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht dorthin zurückgelegt werden. Es wird empfohlen, das Datum des Beginns der Raumtemperatur-Lagerung auf der Verpackung zu vermerken. /

 

>> vorläufige Bewertung: Analogpräparat

Kommentar

Sparsame Ausbeute

Mit Follitropin delta ist ein neuer Wirkstoff für Frauen, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterziehen, auf den Markt gekommen. Der Unterschied zu den anderen bereits verfügbaren Follitropinen ist nicht groß. Bei Follitropin delta handelt es sich aber um das erste in humanen Zelllinien hergestellte rekombinante humane follikelstimulierende Hormon. Zudem ermöglicht das neue Präparat ein individualisiertes Dosierungsregime in Abhängigkeit vom Körpergewicht der Frau und von der Konzentration des Anti-Müller-Hormons im Blut. In einer Studie wurde gezeigt, dass Follitropin delta die Eierstöcke ebenso wirksam stimuliert wie Follitropin alfa. Von Vorteil ist, dass die Häufigkeit des frühen mittelschweren bis schweren ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) und/oder von präventiven Maßnahmen für frühes OHSS unter Follitropin delta niedriger war als unter Follitropin alfa. Insgesamt kann der neue Wirkstoff damit als Schrittinnovation eingestuft werden.

 

Die zwei anderen Neulinge sind dagegen als Analogpräparate zu betrachten. Grundsätzlich ist positiv, dass neue Anti­biotika in den Handel kommen. In Zavicefta® ist neben Ceftazidim, einem Cefalosporin der dritten Generation, Avibactam enthalten. Dabei handelt es sich um einen neuen β-Lactamase-Hemmer, der in Sachen Wirkmechanismus also nichts grundlegend Neues und mit Clavulansäure, Tazobactam oder Sulbactam zu vergleichen ist.

 

Lonoctocog alfa, ein einzelkettiger rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, besitzt zwar eine höhere Affinität für den von-Willebrand-Faktor. Hinsichtlich Wirksamkeit oder Verträglichkeit gegenüber den anderen bei Hämophilie A eingesetzten rekombinanten Blutgerinnungsfaktoren VIII lässt sich aber bislang kein Fortschritt erkennen.

 

Sven Siebenand

Stellvertretender Chefredakteur

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