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Hepatotoxizität

Vorhersage begrenzt möglich

20.02.2018
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Von Hannelore Gießen, Würzburg / Arzneimittel sind für die Hälfte aller Fälle eines akuten Leberversagens verantwortlich. Während intrinsische Reaktionen meist in der Präklinik entlarvt werden, zeigen sich sogenannte idiosynkratische Reaktionen oft erst Jahre nach der Markteinführung. Derzeit existieren keine Modelle, die eine bessere Prognose ermöglichen.

Ein Rote-Hand-Brief warnte im September 2012 vor neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von ­Levofloxacin. »Diese Meldung hat auch Pharmakologen überrascht«, sagte Professor Dr. Ralf Stahlmann von der Berliner Charité bei der Würzburger Winterfortbildung Anfang Februar. ­

 

Leberschäden seien unter Levofloxacin eigentlich nicht zu erwarten gewesen, denn das Fluorchinolon werde zu 95 Prozent renal eliminiert, erläuterte der ­Leiter des Masterstudiengangs Toxikologie am Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie. Fluorchinolone seien nur ein Beispiel für Warnhinweise oder gar Rückrufe aufgrund von Leberschäden. 2002 wurden Arzneimittel mit Kava-Kava-Extrakt vom Markt genommen, 2006 der Thrombininhibitor Ximelagatran, 2007 der COX-2-Inhibitor Lumiracoxib, und 2010 das gegen Lungenhochdruck eingesetzte Sitaxentan. Diese Beispiele werfen die Frage auf, warum ein hepatotoxisches Risiko nicht früher aufgefallen ist oder bereits im Tierversuch vor der klinischen Prüfung erkannt wurde.

 

Unterschiedliche Formen

 

»Es müssen zwei Formen von Hepato­toxizität differenziert werden«, erklärte Stahlmann. Man unterscheide zwischen einer intrinsischen direkten Leberschädigung, die bereits in den präklinischen toxikologischen Untersuchungen aufgedeckt wird und zum Abbruch der weiteren Entwicklung eines Arzneistoffs führt, und einer spät auftretenden, sogenannten idiosynkratischen Hepato­toxizität. Allerdings sei diese strikte ­Einteilung umstritten, da auch Überlagerungen beider Varianten identifiziert worden seien, so der Toxikologe.

 

Direkte Leberschäden zeigen eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung, treten meist sofort auf und betreffen die überwiegende Zahl an Probanden oder Patienten. Klassisches Beispiel sei Paracetamol. Das 1878 entwickelte Analgetikum führt in hoher Dosierung zu massiven Leberschäden: Reaktive Meta­bolite, die bei der Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Enzyme in den Hepatozyten entstehen, binden kovalent an die Enzyme, die dann ihre Aufgabe im Stoffwechsel nicht mehr wahrnehmen können. Als Folge gerät die intrazelluläre Calcium-Homöostase aus der Balance, Strukturproteine gehen zugrunde und schließlich kann sich die Zellmembran auflösen.

 

Einige Arzneimittel können auch die Transportproteine der Zellmembranen der Gallenkanälchen beeinflussen. Wird hierbei das Transportprotein für Gallensäuren blockiert oder gestört, ist eine Cholestase die Folge. Kommen entzündliche Prozesse dazu, kann sich die toxische Reaktion in einer Fettleber, einer Steatohepatitis, niederschlagen. Je nach zugrunde liegendem pathologischem Prozess, je nachdem ob eher Hepato­zyten oder Cholangiozyten geschädigt wurden, steigen die Leberenzyme Alanin-Aminotransferase (ALT, früher GPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, früher GOT) oder die Chol­estaseparameter Bilirubin, Gamma-GT und Alkalische Phophatase in unterschiedlichem Maße an.

 

Weit schwieriger einzuschätzen als eine direkte Leberschädigung sind die idiosynkratischen Arzneimittelreaktionen, die auch in therapeutischer Dosierung auftreten können und deren ­Mechanismus noch nicht befriedigend verstanden ist. Das griechisch-stämmige Wort »idiosynkratisch« kann am ehesten mit »eigentümlich« übersetzt werden. Diese Form der Lebertoxizität tritt nur in einem von zehntausend Fällen auf, sodass sie auch in der klinischen Prüfung meist nicht erkannt oder nicht richtig interpretiert wird. Während intrinsische Reaktionen sofort auftreten, zeigen sich idiosynkratische Schäden zudem oft erst nach längerer Anwendung. »Zudem besteht keine lineare Dosisbeziehung«, betonte Stahlmann. Mitunter treten sie schon bei niedriger Dosierung und erstmaliger Einnahme auf und sind pharmakologisch nicht zu erklären. Offensichtlich spielt auch eine gewisse Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Substanzen sowie eine genetische Disposition eine Rolle. Dazu gehören ein Polymorphismus der Cytochrom-P450-Enzyme oder bestimmte Varianten der humanen Leukozyten-Antigene, die zentral für die Unterscheidung körpereigener und fremder Strukturen und damit bei Abwehrreaktionen des Körpers sind.

 

Zu den am häufigsten von Spätschäden an der Leber betroffenen Arzneimittelgruppen zählen Antibiotika. Dabei wurden in klinischen Studien vor allem die fixe Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure und das Staphylokokken-Penicillin Flucloxacillin als wichtigste Verursacher identifiziert. Für diese beiden Antibiotika sind auch genetische Polymorphismen beschrieben worden, die für einen veränderten Metabolismus oder eine deutliche immunologische Reaktion verantwortlich sind.

Azneimittelinduzierte Leberschäden sind auch eines der Vortragsthemen auf dem Pharmacon-Kongress vom 27. Mai bis 1. Juni 2018 in Meran. ­Zudem gibt es Vorträge zu viralen Hepatitiden, zur Leberzirrhose sowie zu AMTS-relevanten Aspekten der Leber. Das komplette Kongress-­Programm, alle Informationen und die Online-Anmeldung sind zu finden auf www.pharmacon.de.

Ernüchternder Ausblick

 

»Arzneimittelbedingte Leberschäden werden sich auch in naher Zukunft trotz aller Bemühungen nicht vermeiden lassen« prognostizierte Stahlmann. Es fehle ein geeignetes Tiermodell, mit dem die Hepatotoxizität abgebildet werden kann. Untersuchungen an Ratten hätten beispielsweise keine Schädigungen der Mitochondrien und damit keinen Untergang an Leberzellen durch Arzneimittel gezeigt. Hoffnungen ruhen derzeit auf Zellkulturen, die die Physiologie der Leber auch in Interaktion mit verschiedenen Zelltypen abbilden. Fortschritte werden auch von computergestützten ­Modellen erwartet, die Struktur-­Wirkungs-Beziehungen differenzierter berücksichtigen, sowie von genetischen Untersuchungen, um Patienten mit ­einem erhöhten metabolischen oder immunologischen Risiko bereits vor Beginn einer Therapie zu identifizieren. /

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