Quintett der Neuen |
 | 02.02.2016 16:26 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe, Annette Mende und Sven Siebenand / In den vergangenen Wochen kam ein Quintett neuer Wirkstoffe auf den deutschen Markt. Darunter befinden sich ein Blutgerinnungsfaktor, ein Nicht-Stimulans zur ADHS- Behandlung, ein Dabigatran-Antidot sowie ein Kombinationsmittel bei Herzinsuffizienz, das einen bekannten und einen neuen Wirkstoff enthält. Der fünfte Neuling ist ein Mittel zur Behandlung des Multiplen Myeloms.
Das Multiple Myelom ist ein unheilbarer Blutkrebs, der durch ein wiederkehrendes Muster an Remissionen und Rezidiven geprägt ist. In Deutschland werden jährlich mehr als 6000 Neuerkrankungen festgestellt. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt bei dieser hämatologischen Krebserkrankung bei nur 45 Prozent.
Die Palette der neuen Wirkstoffe ist dieses Mal breit gefächert.
Foto: picture alliance/Oredia
<typohead type="1">Carfilzomib
Mit Carfilzomib (Kyprolis® 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Amgen) ist seit Kurzem ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung des Multiplen Myeloms auf dem deutschen Markt verfügbar. Carfilzomib ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Multiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.
Es handelt sich bei dem Wirkstoff um den ersten irreversiblen Proteasom-Inhibitor, der in der EU als Kombinationstherapie für das rezidivierte Multiple Myelom zugelassen worden ist. Proteasomen spielen bei Zellfunktion und -wachstum eine wichtige Rolle, indem sie beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine abbauen. Ihre Blockade führt zu einer gesteigerten Ansammlung von Proteinen innerhalb der Zelle. In einigen Zellen kann Carfilzomib den Zelltod hervorrufen, insbesondere bei Myelomzellen, weil bei diesen die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass sie eine höhere Zahl an anormalen Proteinen enthalten. Die irreversible Bindung durch Carfilzomib zeigt zudem eine anhaltende Hemmung der anvisierten Zielstrukturen.
Beim Multiplen Myelom kommt es zur massenhaften Freisetzung von Antikörpern oder Antikörper-Bruchstücken aus Plasmazellen.
Foto: Amgen
Carfilzomib wird als zehnminütige intravenöse Infusion an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über drei Wochen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16) gefolgt von einer zwölftägigen Pause (Tage 17 bis 28) angewendet. Jede Periode von 28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus. Der Wirkstoff wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis von 44 mg) in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2 angewendet. Sofern diese toleriert wird, sollte die Dosis an Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 (maximale Dosis von 60 mg) erhöht werden.
Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren Toxizitäten fortgeführt werden. Eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung sollte auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, da die Daten zur Verträglichkeit und Toxizität über mehr als 18 Zyklen hinaus limitiert sind.
Wenn sich die Erkrankung verschlechtert oder beim Patienten schwere Nebenwirkungen, zum Beispiel hämatologische Toxizitäten, auftreten, muss die Behandlung unter Umständen abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Nähere Informationen dazu finden sich in der Fachinformation von Kyprolis.
Herpes-zoster-Reaktivierung
Eine antivirale Prophylaxe sollte bei Patienten, die mit Carfilzomib behandelt werden, erwogen werden, um das Risiko einer Herpes-zoster-Reaktivierung zu senken. Zudem wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Diese sollte auf einer Beurteilung der zugrunde liegenden Risiken und des klinischen Status des Patienten beruhen.
Vor Anwendung der Dosis in Zyklus 1 ist, insbesondere für Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder einer renalen Toxizität, eine ausreichende Hydratation notwendig.
Kyprolis wurde in einer Hauptstudie mit 792 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, deren Erkrankung sich nach einer vorangegangenen Behandlung verschlechtert hatte. In der Studie wurde Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason mit einem Regime aus Lenalidomid plus Dexamethason verglichen. Das Ergebnis zeigte, dass die Dreierkombination das progressionsfreie Überleben verlängert. Patienten in diesem Studienarm lebten im Durchschnitt 26,3 Monate ohne eine Verschlechterung ihrer Erkrankung. Unter der Lenalidomid-Dexamethason-Kombination betrug das progressionsfreie Überleben dagegen 17,6 Monate.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren kardiale Toxizität, Lungentoxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschließlich hypertensiver Krisen, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Thrombozytopenie sowie Lebertoxizität und Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom (TTP/HUS), ein. Als häufigste unerwünschte Wirkungen (bei mehr als 20 Prozent der Patienten) traten Anämie, Fatigue, Diarrhö, Thrombozytopenie, Übelkeit, Pyrexie, Dyspnoe, Infektion der Atemwege, Husten und periphere Ödeme auf.
Carfilzomib wird primär über Peptidasen- und Epoxid-Hydrolase-Aktivitäten metabolisiert. Daher ist nicht zu erwarten, dass bei der gleichzeitigen Anwendung mit Cytochrom P450-Inhibitoren und -Induktoren Interaktionen auftreten. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib in therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Vorsicht ist deshalb bei der Anwendung von Carfilzomib in Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind, geboten. Zu diesen zählen auch orale Kontrazeptiva. Wirkungsvolle Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft sollten daher ergriffen werden.
Vermutlich embryotoxisch
Das Stillen ist während und für mindestens zwei Tage nach der Behandlung mit Kyprolis als Vorsichtsmaßnahme kontraindiziert. Aufgrund des Wirkmechanismus und des Befundes bei Tieren ist davon auszugehen, dass Carfilzomib dem Fötus Schaden zufügt, wenn es bei einer Schwangeren angewendet wird. Kyprolis sollte daher nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.
Abschließend ein Hinweise zur Aufbewahrung: Das neue Medikament ist im Kühlschrank zwischen 2 und 8 °Celsius zu lagern.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Efmoroctocog alfa
Im Januar kam ein neuer Blutgerinnungsfaktor auf den Markt. Efmoroctocog alfa (Elocta® 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 und 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, Biogen Idec) ist ein rekombinanter humaner Faktor VIII. Er kann bei Patienten mit Hämophilie A, also angeborenem Faktor-VIII-Mangel, in allen Altersklassen zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen eingesetzt werden. Die zur Langzeitprophylaxe empfohlene Dosis beträgt 50 I.E. pro kg Körpergewicht alle drei bis fünf Tage. Sie kann nach Bedarf unter- oder überschritten werden. Kürzere Dosierungsintervalle und höhere Dosen können insbesondere bei jungen Patienten erforderlich sein.
Patienten mit Hämophilie A müssen ein Leben lang den fehlenden Gerinnungsfaktor substituieren. Vor allem in der Pubertät kann das zu Unmut führen.
Foto: Fotolia/Klaus Eppele
Elocta hat im Vergleich zu anderen Faktor-VIII-Präparaten eine verlängerte Halbwertszeit. Diese kommt folgendermaßen zustande: Efmoroctocog alfa besteht aus dem um die funktionslose B-Domäne verkürzten Faktor VIII, an den die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 kovalent gebunden ist. Mit dieser Domäne bindet IgG1 an den membranständigen neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser wird, anders als der Name vermuten lässt, ein Leben lang exprimiert und vermittelt den Schutz von Immunglobulinen vor lysosomalem Abbau. Diesen Schutzmechanismus kann somit auch Efmoroctocog alfa nutzen.
Der Blutgerinnungsfaktor wird intravenös über mehrere, maximal zehn Minuten injiziert. Die Packung enthält alle zur Rekonstitution und Injektion notwendigen Utensilien sowie in der Packungsbeilage eine detaillierte Anleitung zum Vorgehen. Efmoroctocog alfa darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, auch darf kein anderes als das beigefügte Injektionsset verwendet werden, um eine Adsorption des Wirkstoffs an die Innenfläche zu vermeiden. Bei jeder Verabreichung sollten die Chargenbezeichnung des Arzneimittels und der Name des Patienten dokumentiert werden.
Seltener spritzen
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Efmoroctocog alfa wurden in zwei multinationalen, unverblindeten Phase-III-Studien untersucht. Studie I schloss 165 vorbehandelte Patienten zwischen 12 und 65 Jahren ein, Studie II 71 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A, die jünger waren als zwölf Jahre. In Studie I war eine individualisierte oder eine wöchentliche Prophylaxe beziehungsweise eine Behandlung nach Bedarf möglich, in der pädiatrischen Studie II wurden alle Patienten individualisiert behandelt. Im Median brauchten die Patienten ohne festes Injektionsschema in Studie I alle 3,51 Tage eine Dosis, die Kinder in Studie II alle 3,49.
Selten kam es in den Studien zu allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen. Patienten sollten beim Auftreten entsprechender Symptome wie Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Giemen oder Hypotonie sofort die Anwendung des Arzneimittels unterbrechen und einen Arzt aufsuchen. Als weitere Nebenwirkungen traten gelegentlich unter anderem Schwindel, Geschmacksstörung, Husten, Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Hypertonie auf.
Eine gefürchtete Nebenwirkung aller Faktor-VIII-Präparate ist die Bildung von neutralisierenden Antikörpern, sogenannten Hemmkörpern, die die Blutgerinnungs-fördernde Wirkung aufheben. Im Rahmen der klinischen Studien wurden solche Hemmkörper einmal bei einem Patienten nachgewiesen, ein zweiter Test nach 18 Tagen und alle weiteren Tests bei demselben Patienten waren jedoch negativ, sodass es sich hier möglicherweise um einen Messfehler handelte. In den USA, wo Elocta bereits zugelassen ist, sind nach der Markteinführung Fälle von Hemmkörper-Bildung aufgetreten. Zur Häufigkeit wollte der Hersteller auf Anfrage der PZ jedoch keine Angabe machen.
Da Hämophilie A X-chromosomal-rezessiv vererbt wird, erkranken Frauen nahezu nie. Es liegen daher keine Erfahrungen zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor und das Medikament sollte während dieser Zeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung eingesetzt werden.
Bis zu sechs Monate bei Raumtemperatur
Elocta soll im Umkarton im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C gelagert werden und darf nicht eingefroren werden. Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel einmalig für bis zu sechs Monate bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufbewahrt werden. In dieser Zeit muss es aufgebraucht werden. Die rekonstituierte Lösung ist chemisch und physikalisch für sechs Stunden stabil, sollte aus mikrobiologischer Sicht aber unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden.
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<typohead type="1">Guanfacin
Im Januar kam ein neues Nicht-Stimulans für den Einsatz bei Aufmerksamkeits-Defizit/Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) in den deutschen Handel: Guanfacin (Intuniv® 1-/2-/3-/4 mg Retardtabletten, Shire Deutschland). Wie das Nicht-Stimulans Atomoxetin (Strattera®) muss auch dieses Präparat nicht auf einem Betäubungsmittel-Rezept verordnet werden. Intuniv ist im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die eine Behandlung mit Stimulanzien nicht infrage kommt oder bei denen sich diese als unverträglich oder nicht wirksam erwiesen haben. Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Erwachsenen mit ADHS sind nicht erwiesen und der Arzneistoff sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.
Geschichte als Antihypertensivum
Guanfacin
Guanfacin ist ein alter Bekannter. In den 1970er-Jahren wurde die Substanz als Alternative zum ähnlich wirkenden Clonidin entwickelt und war einige Jahre als Antihypertensivum auf dem deutschen Markt. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkstoff anders als zum Beispiel Atomoxetin nicht präsynaptisch ansetzt. Guanfacin ist ein selektiver Agonist an postsynaptischen α2A-Rezeptoren. In der Folge sinkt die lokale cAMP-Konzentration und offene Ionenkanäle werden geschlossen. Hierdurch verbessert sich die Signalübertragung im präfrontalen Kortex.
Wasserstoff: hellblau
Sauerstoff: rot
Stickstoff: dunkelblau
Chlor: magenta
Vor Beginn der Behandlung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung und Gewichtszunahme zu beurteilen. Anschließend ist eine sorgfältige Dosistitration und Überwachung des Patienten erforderlich, da sowohl die Erzielung einer klinischen Besserung als auch die Risiken für das Auftreten bestimmter unerwünschter Reaktionen dosis-und expositionsabhängig sind. Für alle Patienten beträgt die empfohlene orale Initialdosis 1 mg Guanfacin einmal täglich. Die Dosis kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von maximal 1 mg angepasst werden und ist je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit der Behandlung individuell einzustellen. Laut Fachinformation liegt die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis bei 0,05 bis 0,12 mg pro kg Körpergewicht.
Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass es zu Somnolenz und Sedierung kommen kann, insbesondere zu Therapiebeginn und nach einer Dosissteigerung. Wenn Somnolenz und Sedierung als klinisch bedenklich einzustufen sind oder bestehen bleiben, sollte der Arzt eine Dosissenkung oder einen Behandlungsabbruch erwägen. Bei jeglicher Leberfunktionsstörung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Diese ist auch bei starker Nierenfunktionsstörung vonnöten. Grundsätzlich wird dazu geraten, dass der Arzt im ersten Behandlungsjahr alle drei Monate und danach mindestens einmal jährlich den Nutzen von Guanfacin neu bewertet. Er sollte behandlungsfreie Zeitabschnitte in Betracht ziehen, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.
Nicht mit fettreicher Nahrung
Intuniv wird einmal täglich entweder morgens oder abends eingenommen. Die Retardtabletten sind im Ganzen zu schlucken, dürfen nicht zerteilt oder zerkaut werden und sollten nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da letzteres die Guanfacin-Exposition erhöht. Wegen des Risikos eines Blutdruck- und Herzfrequenzanstiegs darf die Behandlung mit dem neuen ADHS-Mittel nicht abrupt abgesetzt, sondern muss ausgeschlichen werden.
Wird bei einem Kind ADHS diagnostiziert, ist die Aufklärung der Eltern eine entscheidende Säule im multimodalen Therapiekonzept.
Foto: Fotolia/Alexander Raths
Empfohlen werden Reduktionsschritte von nicht mehr als 1 mg alle drei bis sieben Tage. Zudem sollten Blutdruck und Puls bei allen Patienten während der Abtitration und nach dem Absetzen kontrolliert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren wird eine Dosisreduktion beziehungsweise -erhöhung von Guanfacin empfohlen.
Angesichts der Wirkung von Guanfacin auf die Herzfrequenz wird auch die gleichzeitige Anwendung von Intuniv mit Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen. Ein anderer Warnhinweis in der Fachinformation bezieht sich auf die gleichzeitige Gabe mit Valproinsäure, die zu einem Anstieg der Konzentration des Antiepileptikums führen kann. Wegen der Hypotoniegefahr ist ferner bei der kombinierten Gabe mit Antihypertensiva Vorsicht geboten. Gleiches gilt bei gleichzeitiger Anwendung von Intuniv mit zentral dämpfenden Arzneimitteln wegen der Gefahr einer verstärkten Sedierung und Somnolenz.
Reduktion der ADHS-Symptome
In der Zulassungsstudie SPD503-316 mit 337 Kindern und Jugendlichen, die doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert durchgeführt wurde, stand die Veränderung der ADHS-Kernsymptome auf dem Prüfstand. Sie wurden anhand des Gesamtwerts auf der gängigen Ratingskala ADHD-RS-IV im Vergleich von Studienbeginn zu Studienende bestimmt. In der Verumgruppe erhielten Kinder zwischen sechs und zwölf Jahren einmal täglich 1 bis 4 mg Guanfacin pro Tag, Jugendliche von 13 bis 17 Jahre einmal täglich 1 bis 7 mg Wirkstoff. Die Reduktion der ADHS-Symptome betrug unter Behandlung mit Intuniv nach 10 bis 13 Wochen 24 Punkte im Vergleich zu einer Reduktion um 15 Punkte unter Placebo.
Ein ähnliches Ergebnis zeigte die Studie SPD503-312 mit 312 Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren. In dieser lag die Reduktion der ADHS-Scores unter Intuniv nach 13 Wochen bei 25 Punkten und unter Placebo bei 19 Punkten. Ferner wurde das neue Medikament auf Grundlage einer Verschlechterung der ADHS-Symptome oder von Behandlungsabbrüchen hinsichtlich Behandlungsversagen bewertet. In einer 41-wöchigen Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie (SPD503-315) mit 301 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren trat ein Behandlungsversagen bei 49 Prozent der Patienten unter Guanfacin ein, während dies bei 65 Prozent der Probanden in der Placebogruppe der Fall war.
Sehr häufige Nebenwirkungen sind Somnolenz, Ermüdung sowie Kopf- und Bauchschmerzen. Häufig kommt es zum Beispiel zu Hypotonie, Bradykardie, Sedierung, Schwindel, sowie Ausschlag, Reizbarkeit und Gewichtszunahme.
Die Anwendung von Intuniv während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. In der Stillzeit muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Intuniv verzichtet werden soll beziehungsweise die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
>> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation
<typohead type="1">Idarucizumab
Mit Idarucizumab (Praxbind® 2,5 g/50 ml Injektions-/Infusionslösung, Boehringer Ingelheim) steht erstmals ein spezifisches Antidot gegen eines der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) zur Verfügung. Der monoklonale Antikörper hemmt spezifisch den Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa®) und hebt dessen Wirkung innerhalb kurzer Zeit auf. Angewendet werden darf Idarucizumab bei Dabigatran-behandelten Patienten, wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist. Das ist zum Beispiel der Fall bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungskomplikationen sowie bei Notoperationen.
Höhere Bindungsaffinität als Thrombin
Unverhofft kommt oft. Erleiden antikoagulierte Patienten einen Unfall, muss die blutgerinnungshemmende Wirkung schnell aufgehoben werden.
Foto: Fotolia/Dan Race
Idarucizumab ist ein humanisiertes Antikörperfragment, das mit sehr hoher Affinität an Dabigatran bindet. Dabei ist die Affinität etwa um das 300-Fache höher als die Bindungsaffinität von Dabigatran zu Thrombin. Daher kann das Antidot sowohl freies als auch Thrombin-gebundenes Dabigatran abfangen. Die Wirkung tritt unmittelbar nach der intravenösen Applikation ein. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Idarucizumab und die hohe Spezifität der Bindung an Dabigatran machen klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich; diesbezügliche Interaktionsstudien wurden daher nicht durchgeführt. Die Wirkung anderer Antikoagulanzien wird durch Idarucizumab nicht beeinflusst.
Idarucizumab ist ausschließlich für die Anwendung im Krankenhaus gedacht. Die empfohlene Dosis beträgt 5 g in zwei aufeinanderfolgenden Injektionen über je fünf bis zehn Minuten oder als Bolusinfusionen. Falls erforderlich, zum Beispiel beim Auftreten einer erneuten Blutung, kann eine weitere Dosis appliziert werden. Da die Patienten infolge der Aufhebung der Dabigatran-Wirkung dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt sind, sollte die Antikoagulation zeitnah wieder aufgenommen werden. Die Pradaxa-Behandlung kann 24 Stunden nach der Idarucizumab-Gabe wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt werden konnte. Unter den gleichen Bedingungen kann auch jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie, etwa mit niedermolekularem Heparin, begonnen werden.
Die Zulassung basiert auf drei randomisierten doppelblinden Phase-I-Studien sowie auf Interimsergebnissen der klinischen Phase-III-Studie RE-VERSE AD. An den Phase-I-Studien nahmen 283 freiwillige Probanden teil. Unter ihnen waren Personen mittleren und höheren Alters sowie solche mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Die 224 Studienteilnehmer erhielten über drei Tage zweimal täglich sowie an Tag 4 einmalig 220 mg Pradaxa. Zwei Stunden danach wurde ihnen das Antidot in einer Dosierung von 1, 2 oder 4 g infundiert. Die fünfminütige Infusion (> 2 g) führte zu einer sofortigen, vollständigen und zwölf Stunden lang anhaltenden Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung.
Die aktuell laufende Phase-III-Studie REVERSE AD (Study of reversal effects of idarucizumab in patients on active dabigatran) untersucht die Wirkung des Antidot bei Dabigatran-behandelten Patienten, die eine notfallmäßige Operation oder Intervention benötigen oder bei denen unkontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen auftreten. Das Design der Studie ist so konzipiert, dass möglichst reale Bedingungen abgebildet werden. Eine Zwischenanalyse von 123 Patienten zeigte, dass 5 g Idarucizumab die Dabigatran-induzierte Gerinnungshemmung bei mehr als 89 Prozent dieser Patienten innerhalb weniger Minuten aufhebt. Die Wirkung des Antidots hält mindestens zwölf Stunden an.
Bisher wurden keine Nebenwirkungen identifiziert. Auch klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind aufgrund der hohen Spezifität der Bindung an Dabigatran unwahrscheinlich. Praxbind kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Ob der Antikörper in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Ebenso liegen bisher keine Erfahrungen zur Wirkung von Praxbind auf die Fertilität vor.
Ein Hinweis zur Aufbewahrung: Praxbind ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °Celsius zu lagern.
>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation
<typohead type="1">Sacubitril
Mit dem kristallinen Salzkomplex aus Sacubitril und Valsartan kam im Januar ein neues Arzneimittel für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auf den Markt (Entresto® 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg und 97 mg/103 mg Filmtabletten, Novartis Pharma). Er wirkt als Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor.
Herzinsuffizienz führt zu Ödembildung. Stützstrümpfe können Linderung verschaffen.
Foto: Shutterstock/Tibanna79
Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet. Bei dieser Form ist die Auswurfmenge des Herzens reduziert; die Betroffenen leiden unter Atemnot, schwerer Erschöpfung und Ödemen in den Beinen.
Das Medikament muss langsam eindosiert werden. Empfohlen wird initial eine Tablette mit 49 mg/51 mg zweimal täglich. Verträgt dies der Patient, wird die Dosis nach zwei bis vier Wochen verdoppelt, bis die Zieldosis von 97 mg/103 mg zweimal täglich erreicht ist. Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 bis 110 mmHg sollten mit 24 mg/26 mg zweimal täglich starten. Bei einem niedrigeren Blutdruck oder erhöhten Kaliumspiegeln (über 5,4 mmol/l im Serum) sollte man nicht mit der Medikation beginnen. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
So umfangreich wie die Dosierungshinweise ist die Liste der Kontraindikationen. Wichtig: Die Anwendung von ACE-Hemmern mit Entresto ist kontraindiziert, da das Risiko für Angioödeme steigen kann. Daher darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen des einen Medikaments das andere angesetzt werden. Patienten, die bereits einmal ein Angioödem in Zusammenhang mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB, Sartan) erlitten haben, oder mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem dürfen Entresto nicht bekommen.
Kontraindiziert ist auch die gleichzeitige Anwendung mit dem direkten Renin-Inhibitor Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen. Die Kontraindikation gilt zudem bei schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase sowie im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel.
Dualer Wirkmechanismus
Sacubitril
Das Doppelmolekül wirkt als Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, kurz ARNI. Der Wirkmechanismus beruht auf der gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase) durch den aktiven Metaboliten von Sacubitril und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ1-(AT1)-Rezeptors durch Valsartan.
In der Folge reichern sich Stoffe an, die von Neprilysin abgebaut werden, zum Beispiel natriuretische Peptide. Diese erhöhen unter anderem die Konzentration von cyclischem Guanosin-Monophosphat , was vielfältige positive Effekte bei Herzinsuffizienz hat.
Wasserstoff: hellblauSauerstoff: rotStickstoff: dunkelblau
So werden Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt und die Sympathikus-Aktivität gebremst. Zudem sind antihypertrophe und antifibrotische Effekte möglich.
Parallel zur Neprilysin-Blockade hemmt Valsartan die Effekte von Angiotensin-II und die davon abhängige Aldosteronfreisetzung. So wird eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems unterdrückt, die unter anderem eine Vasokonstriktion sowie Natrium- und Flüssigkeitsretention induzieren würde.
Reduzierte Mortalität
Dass das Konzept aufgeht, zeigte die randomisierte doppelblinde PARADIGM-HF-Studie mit mehr als 8440 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II bis IV) und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion. Die Patienten erhielten Sacubitril/Valsartan oder Enalapril, jeweils zusätzlich zu einer weiteren Therapie gegen Herzinsuffizienz. Der primäre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate, die Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre lang behandelt.
Für die Studie mussten sie die Einnahme eines ACE-Hemmers oder Sartans absetzen. Nach einer einfachblinden Eingangsphase erhielten sie in der doppelblinden Studienphase zweimal täglich entweder 200 mg Entresto (97 mg Sacubitril/103 mg Valsartan) oder 10 mg Enalapril. Die Kombination reduzierte das Risiko für kardiovaskulären Tod oder Krankenhauseinweisungen auf 21,8 Prozent im Vergleich zu 26,5 Prozent in der Enalapril-Gruppe. Das entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 4,7 Prozent und einer relativen Reduktion von 20 Prozent. Der Effekt trat frühzeitig ein und hielt über die gesamte Studiendauer an. Er war unabhängig von Faktoren wie Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse, Ejektionsfraktion, Diabetes oder Hypertonie oder einer früheren Therapie gegen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Entresto reduzierte signifikant die Gesamtmortalität um 2,8 Prozent (17 versus 19,8 Prozent unter Enalapril).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Unter der Kombination entwickelten 0,5 Prozent der Patienten ein Angioödem im Vergleich zu 0,2 Prozent in der Enalapril-Gruppe. In diesem Fall muss Entresto sofort abgesetzt und darf nicht erneut angesetzt werden. Die Patienten müssen gut überwacht werden, da Ödeme von Zunge, Glottis oder Kehlkopf tödlich enden können. In der doppelblinden Phase der Studie brachen 450 Patienten (10,7 Prozent) der Kombi-Gruppe die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Unter Enalapril waren es 516 (12,2 Prozent).
Neben den Interaktionen mit ACE-Hemmern und Aliskiren ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Statinen (erhöhte Statinspiegel) und PDE-5-Hemmern wie Sildenafil (stärkere Blutdrucksenkung). Bei gleichzeitiger Anwendung mit kaliumsparenden Diuretika, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten wie Spironolacton und Eplerenon, Kalium-Supplementen oder Substanzen wie Heparin können die Kalium- und Kreatinin-Werte steigen. Daher sollte der Serum-Kaliumspiegel überwacht werden. Gleiches gilt für die Nierenfunktion, wenn ältere Patienten gleichzeitig NSAR und Sacubitril/Valsartan einnehmen.
Es gibt keine Erfahrungen bei Schwangeren; tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Ebenso ist nicht bekannt, ob Entresto in die Muttermilch übergeht. Eine Anwendung im ersten Trimenon und in der Stillzeit wird nicht empfohlen; im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ist sie kontraindiziert.
>> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation
Guter Start ins Arzneistoff-Jahr
Die neuen Arzneistoffe der vergangenen Wochen haben allesamt innovativen Charakter. So lauten die vorläufigen Bewertungen: zwei Sprung- und drei Schrittinnovationen.
An den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wird seit ihrer Markteinführung bemängelt, dass es im Fall notfallmäßiger Operation oder nicht beherrschbarer Blutungen kein spezifisches Antidot gibt. Mit dem Antikörper Idarucizumab gibt es nun erstmals die Möglichkeit, spezifisch die gerinnungshemmende Wirkung des Thrombininhibitors Dabigatran schnell und zuverlässig aufzuheben. Die zulassungsrelevante Studie zeigt, dass die Antikoagulation innerhalb weniger Minuten aufgehoben wird. Die vorläufige Bewertung lautet daher Sprunginnovation.
Ebenfalls als Sprunginnovation anzusehen ist Sacubitril/Valsartan. Die Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition ist ein neues duales Wirkprinzip zur Herzinsuffizienz-Behandlung. Es stimuliert einerseits ein neurohormonelles System, das eine Schutzfunktion auf das Herz entfaltet, und unterdrückt zugleich das bei der Herzinsuffizienz überaktivierte, schädigende Renin- Angiotensin-Aldosteron-System. Die Devise »Doppelt hält besser« ließ sich mithilfe der zulassungsrelevanten PARADIGM-HF-Studie bestätigen. Der Doppelwirkstoff reduzierte im Vergleich zum Standard-Medikament Enalapril das Risiko für kardiovaskulären Tod oder stationäre Einweisungen. Die absolute Risikoreduktion betrug immerhin fast 5 Prozent.
Stimulanzien wie Methylphenidat bleiben Mittel der ersten Wahl bei ADHS. Aus verschiedenen Gründen, etwa bei Kontraindikationen oder Vorbehalten gegenüber auf BtM-Rezept verordneten Medikamenten, gibt es aber Bedarf an weiteren Mitteln. Mit Guanfacin kommt ein alter Bekannter auf die Arzneistoff-Bühne zurück. Damals noch als Antihypertonikum im Einsatz, bietet der Wirkstoff als selektiver Agonist am α2A-Rezeptor nun ein neuartiges Wirkprinzip im Bereich der Nicht-Stimulanzien und stellt damit eine Alternative zu Atomoxetin dar. Das führt zur Einstufung als Schrittinnovation.
Ebenfalls einen Schritt voran in einer bekannten Indikation geht es mit Carfilzomib und Efmoroctocog alfa. Letzteres weist gegenüber anderen Hämophilie-A-Präparaten eine verlängerte Halbwertszeit auf. Das bedeutet nicht nur einen pharmakokinetischen Fortschritt bei den Faktor-VIII-Präparaten, sondern zahlt sich für Patienten auch im Alltag aus, wenn diese dadurch in der Langzeitprophylaxe von Blutungen nicht mehr alle zwei Tage oder dreimal pro Woche, sondern nur noch zweimal pro Woche das Mittel anwenden müssen.
Carfilzomib ist eine Fortentwicklung bei den Proteasom-Inhibitoren. Denn anders als Bortezomib wirkt der neue Wirkstoff hier als irreversibler Hemmstoff, was zu einer länger anhaltenden Blockade der anvisierten Zielstruktur führen könnte. Dass das auch im klinischen Alltag einen Benefit bietet, legen Ergebnisse der Head-to-Head-Studie ENDEAVOR nahe. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom, die mit Carfilzomib plus Dexamethason behandelt worden waren, erreichten ein längeres progressionsfreies Überleben als die mit Bortezomib plus Dexamethason behandelten Patienten.
Sven Siebenand
Stellvertretender Chefredakteur
