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Neu auf dem Markt

Dronedaron, Indacaterol und Prucaloprid

02.02.2010
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Im Januar kamen drei neue Arzneistoffe auf den Markt: Das Antiarrhythmikum Dronedaron zur Therapie von Vorhofflimmern, das β2-Sympatho-mimetikum Indacaterol zur Behandlung der COPD sowie der erste selektive Serotonin(5-HT4)-Rezeptoragonist Prucaloprid für Frauen mit chronischer Obstipation.

Vor knapp 50 Jahren kam ein wichtiges Herzmedikament auf den Markt: Amiodaron zur Therapie der Angina Pectoris. In den 1970er-Jahren wurden seine antiarrhythmischen Effekte entdeckt und der Arzneistoff zu einem der bedeutendsten Medikamente bei Vorhofflimmern.

In den 1990er-Jahren begann die klinische Entwicklung der chemisch verwandten Substanz Dronedaron, die im vergangenen Jahr in den USA, Kanada, Brasilien, der EU und der Schweiz die Zulassung erhielt.

 

Dronedaron

 

Dronedaron (Multaq® 400 mg Filmtabletten, Sanofi Aventis) wird bei Erwachsenen mit früherem oder aktuell bestehendem, aber nicht permanentem Vorhofflimmern (VHF) angewendet, um das Wiederauftreten des Flimmerns zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. Dazu nimmt der Patient zum Frühstück und zum Abendessen je eine Tablette mit 400 mg Wirkstoff ein. Die Einnahme zum Essen – aber nicht mit Grapefruitsaft – erhöht die Bioverfügbarkeit.

 

Das neue Antiarrhythmikum ähnelt strukturell dem Amiodaron, enthält aber keine Iod-Atome, ist weniger lipophil und hat eine deutlich kürzere Halbwertszeit (25 bis 30 Stunden). Ähnlich wie Amiodaron ist es ein Mehrkanalblocker, das heißt dass es verschiedene Ionenkanäle an den Herzmuskelzellen und im Reizleitungssystem des Herzens blockiert. Dronedaron hemmt den Kaliumein- und -ausstrom und das Aktionspotenzial des Herzens und verlängert die Refraktärzeit. Zudem werden der Natrium- und der Calciumstrom blockiert. Der Wirkstoff hemmt zudem nicht-kompetitiv die adrenerge Aktivität.

 

Dronedaron wurde in einem umfangreichen Studienprogramm mit rund 7000 Patienten geprüft. In mehreren Studien verlängerte es die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF signifikant gegenüber Placebo (112 versus 53 Tage) und senkte die Herzfrequenz deutlich.

Flimmern in den Herzvorhöfen

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. In Deutschland ist etwa eine Million Menschen betroffen. Viele wissen nichts von ihrer Erkrankung.

 

Beim VHF werden die Vorhöfe des Herzens häufig und ungeordnet elektrisch aktiviert. Die kreisenden Erregungen, die ihre Größe und Lokalisation ständig verändern, führen zum Flimmern und unterdrücken den Sinusrhythmus. Über den Atrioventrikular-Knoten, der die Vorhöfe und Herzkammern elektrisch verbindet, wird das Flimmern auf die Herzkammern (Ventrikel) geleitet. Die Herzfrequenz steigt häufig auf über 100  Schläge/min. Die Patienten klagen über Herzklopfen, Herzjagen und Schwindel. Auch die Herzleistung sinkt. Typische Beschwerden sind allgemeine Leistungsminderung, Luftnot und Beinödeme. VHF kann dramatische Folgen haben: Herzinsuffizienz, Schlaganfälle und Tod.

 

Angezeigt sind eine orale Antikoagulation und intensive Therapie bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Außerdem kann man die Herzfrequenz medikamentös regulieren, zum Beispiel mit Betablockern oder Digitalis. Zur Kontrolle des Herzrhythmus werden Antiarrhythmika wie Flecainid oder Propafenon eingesetzt. Mehr zum Vorhofflimmern und seiner Therapie lesen Sie im Titelbeitrag der nächsten PZ (06/2010).

Im direkten Vergleich war Dronedaron dem Vorgängermedikament unterlegen. Den primären Endpunkt – definiert als Wiederauftreten von VHF oder Absetzen der Medikation wegen Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit – erreichten nach zwölf Monaten 75 Prozent der Patienten unter Dronedaron und 59  Prozent in der Amiodaron-Gruppe. Erneutes VHF trat im Dronedaron-Arm häufiger auf (bei 63,5 versus 42 Prozent), aber mehr Patienten mussten die Amiodaron-Einnahme wegen Unverträglichkeit abbrechen.

 

Die ATHENA-Studie lieferte weitere Daten zum Erhalt des normalen Herzrhythmus und zur Reduktion der Herzfrequenz. Mehr als 4600 Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer konventionellen Therapie entweder Dronedaron (zweimal 400 mg) oder Placebo. Der Beobachtungszeitraum betrug maximal 30 Monate. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten Krankenhausaufnahme aufgrund kardiovaskulärer Probleme oder Tod. Knapp ein Drittel der Teilnehmer in jeder Gruppe setzte das Medikament vorzeitig ab, meist wegen unerwünschter Ereignisse. 31,9 Prozent der Patienten in der Verumgruppe und 39,4 Prozent aus der Placebogruppe mussten ins Krankenhaus oder starben; das bedeutet eine Risikoreduktion von 24,2 Prozent. Dieser Effekt war unabhängig von der Schwere der Herzerkrankungen und der sonstigen Medikation. Die Gesamttodesrate sank aber nicht signifikant unter Dronedaron. In der Verumgruppe kam es häufiger zu Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, Übelkeit, Diarrhö, Hautausschlag und erhöhtem Serum-Kreatinin als unter Placebo.

In den fünf Studien waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie die häufigsten Nebenwirkungen. Gelegentlich kam es zu Hauterkrankungen und Geschmacksstörungen. Bei schwerer Herzinsuffizienz darf Dronedaron nicht verordnet werden, da in einer Studie bei diesen Patienten mehr Todesfälle als in der Placebogruppe beobachtet wurden.

 

Die Liste der möglichen Wechselwirkungen ist lang, da Dronedaron hauptsächlich über das Cytochrom-Isoenzym CYP 3A4 metabolisiert wird und seinerseits die CYP-Enzyme 3A4 und 2D6 sowie den Arzneimitteltransporter P-Glykoprotein (P-gp) hemmt. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP-3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und anderen Azolen, Telithromycin, Nefazodon und Ritonavir ist kontraindiziert, da die Dronedaron-Konzentration im Blut erheblich steigen kann. Daher ist auch Grapefruitsaft zu meiden. Mäßig starke Inhibitoren wie Calciumantagonisten können die Dronedaron-Exposition ebenfalls erhöhen; in klinischen Studien wurde aber kein erhöhtes Risiko für Blutdruckabfall, Bradykardie oder Herzsuffizienz beobachtet. Der Patient sollte zudem die gleichzeitige Einnahme von potenten CYP-3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut meiden, da diese den Abbau von Dronedaron ankurbeln.

 

Dronedaron seinerseits kann den Abbau von Arzneistoffen, die über CYP 3A4 und 2D6 metabolisiert werden, verlangsamen. Dies gilt beispielsweise für Statine, Sirolimus und Tacrolimus sowie Betablocker. Die Dosis von Digitalis soll bei gleichzeitiger Gabe halbiert werden, da Dronedaron die Herzglykosidspiegel erhöhen kann.

 

Kontraindiziert ist die Kombination mit Arzneimitteln, die Torsade-de-pointes (eine Art von Herzrasen) auslösen können. Dazu gehören beispielsweise Phenothiazine, Trizyklika, bestimmte Makrolide sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika wie Flecainid, Propafenon, Chinidin und Amiodaron. Bei schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung ist das neue Antiarrhythmikum ebenfalls kontraindiziert.

 

Indacaterol

 

Mit Indacaterol (Onbrez® Breezhaler® 150  Mikrogramm, Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation, Novartis Pharma) ist Anfang Januar ein neuer Bronchodilatator für die Therapie erwachsener COPD-Patienten auf den Markt gekommen. Das ­β2-Sympathomimetikum verbindet bei einmal täglicher Gabe eine 24 Stunden anhaltende Bronchienerweiterung mit einem Wirkeintritt innerhalb von fünf Minuten. Nach Anwendung einer Inhalationseinzeldosis dauert es durchschnittlich 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreicht werden. Wie andere ß2-Agonisten aktiviert Indacaterol ­β2-Rezeptoren auf der Oberfläche der Muskelzellen in den Bronchien. Einmal aktiviert, lösen die Rezeptoren Veränderungen in biochemischen Leitungen aus, die zu einer Erhöhung des intrazellulären Botenstoffes zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP) führen. In den Bronchien ist cAMP offenbar für die Kontrolle des Atemmuskels verantwortlich. Erhöhte cAMP-Werte stehen daher mit einer Bronchodilatation in Zusammenhang.

Der schnelle Wirkeintritt der neuen Substanz ist dadurch erklärbar, dass Indacaterol ein partieller β2-Agonist mit hoher intrinsischer Aktivität ist. Aufgrund einer Amino-Indan-Kette in der Molekülstruktur und der hohen Lipophilie resultiert nach Inhalation des Wirkstoffs eine Deposition innerhalb der Membran, die die verlängerte Wirkdauer bedingt. Die hohe Affinität von Indacaterol zu den sogenannten »Lipid Rafts« ist eine mögliche Erklärung für die verlängerte Wirkdauer der Substanz im Vergleich zu anderen lipohilen β2-Agonisten wie Salmeterol. Diese Lipid Rafts sind lipidreiche Abschnitte der Zellmembran, in denen β2-Rezeptoren und Signal- beziehungsweise Effektormoleküle in enger Nachbarschaft assoziiert sind.

 

Die empfohlene Dosis besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer 150-μg-Indacaterol-Kapsel. Insbesondere Patienten mit schwerer COPD kann der Arzt auch die Tageshöchstdosis von 300 μg verschreiben. Die Kapseln dürfen nur mit dem in der Packung enthaltenen Inhalator verabreicht werden. Indacaterol ist nicht für die Notfalltherapie akuter Atemnotanfälle vorgesehen und das Mittel darf nicht zusammen mit anderen lang wirkenden β2-Agonisten angewendet werden. Zudem können β2-Agonisten bei manchen Patienten den Kaliumspiegel im Blut zu stark senken. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Indacaterol mit Substanzen kombiniert wird, die das Gleiche tun können. Dazu gehören zum Beispiel Theophyllin, Steroide oder nicht-kaliumsparende Diuretika, etwa Hydrochlorothiazid, Furosemid und Torasemid. Betablocker können die Wirkung von β2-Agonisten abschwächen beziehungsweise aufheben. Indacaterol sollte daher nicht gemeinsam mit Betablockern (einschließlich Augentropfen!) angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet. Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Betablocker zum Einsatz kommen, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

 

In Studien mit insgesamt mehr als 4000 COPD-Patienten wurde Indacaterol in verschiedenen Dosierungen mit Placebo und anderen COPD-Mitteln verglichen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Verbesserung des FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen) der Patienten nach zwölf Wochen im Vergleich zu Placebo. FEV1 bezeichnet die Einsekundenkapazität des Menschen, das heißt die Höchstmenge an Luft, die ein Mensch in einer Sekunde ausatmen kann. Am primären Endpunkt führte die Dosis von 150 μg Indacaterol zu einem Anstieg des FEV1 von 130 bis 180 ml im Vergleich zu Placebo und einem Anstieg von 60 ml im Vergleich zu Salmeterol 50 μg zweimal täglich (INLIGHT-1- und -2-Studie). 300 μg Indacaterol einmal täglich bewirkten einen Anstieg von 170 bis 180 ml im Vergleich zu Placebo und 100  ml im Vergleich zu Formoterol 12 μg zweimal täglich.

 

Aufgrund fehlender Langzeitstudiendaten sollte Indacaterol nicht bei Asthmatikern zur Anwendung kommen. Schwangere werden nur dann damit behandelt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (9,1 Prozent), Husten (6,8 Prozent), Infektionen der oberen Atemwege (6,2 Prozent) und Kopfschmerzen (4,8 Prozent). Diese Nebenwirkungen fielen in den meisten Fällen leicht oder moderat aus und nahmen bei Fortsetzung der Behandlung ab.

 

Prucaloprid

 

Mitte Januar erhielt Prucaloprid (Resolor® 1 mg und 2 mg Filmtabletten, Movetis) von der europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung der chronischen Obstipation bei Frauen, die mit Laxanzien keinen ausreichenden Therapieerfolg erzielen. Die chronische Obstipation ist eine allgemeine Funktionsstörung des Gastrointestinaltraktes, unter der in Europa etwa 38 Millionen Menschen leiden. 88 Prozent der Patienten, die aus diesem Grund einen Arzt aufsuchen, sind Frauen. Die sogenannten ROM-III-Kriterien definieren die chronische Obstipation als Beschwerden, die für mindestens sechs Monate in mindestens einem Viertel der Zeit mit zwei oder mehr der folgenden Symptome auftreten: schmerzhafter, klumpiger oder harter Stuhlgang, das Gefühl der unvollständigen Entleerung, das Gefühl der analen Verstopfung oder Blockade und/oder weniger als drei Stuhlgänge pro Woche.

Laut des belgischen Herstellers Movetis ist Prucaloprid der erste Wirkstoff einer neuen Klasse hoch selektiver Serotonin­(5-HT4)-Rezeptoragonisten mit starker enterokinetischer Aktivität. 5-HT4-Rezeptoren sind im gesamten Magen-Darm-Trakt vorhanden und spielen eine Schlüsselrolle bei der Modulation der Motilität des Gastrointestinaltrakts. Der neue Arzneistoff löst im Dickdarm durch die Stimulierung der 5-HT4-Rezeptoren in den Darmwandnerven einen physiologischen peristaltischen Reflex aus. Dies beschleunigt die Darmpassage, fördert die Bewegung des Darminhalts im Dickdarm und verbessert signifikant dessen Entleerung.

 

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2 mg. Frauen über 65 Jahre sollten mit einer Dosis von einmal täglich 1 mg beginnen, die bei Bedarf auf einmal täglich 2 mg erhöht werden kann. Die Filmtabletten können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon zu jeder Tageszeit eingenommen werden. Nicht angewendet werden darf Prucaloprid bei einer Allergie gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Gleiches gilt für Patientinnen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Darüber hinaus darf der neue 5-HT4-Rezeptoragonist nicht bei Patientinnen mit Darmperforation oder -obstruktion, schweren entzündlichen Erkrankungen des Darmtraktes wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und toxischem Megakolon und Megarektum (besonders schwere Komplikationen einer Kolitis) angewendet werden. Im Gegensatz zum 5-HT4-Rezeptoragonisten Cisaprid, der aufgrund seiner kardiovaskulären Effekte vom Markt genommen wurde, scheint Prucaloprid selektiv zu wirken und keine kardiovaskulären Effekte aufzuweisen. Dennoch sollte der neue Arzneistoff bei Patientinnen, die eine Begleitbehandlung mit QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

 

Die Zulassung beruht auf drei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien mit rund 1300 Patienten mit chronischer Verstopfung, 88 Prozent davon Frauen. In allen Studien betrug die Prucaloprid-Dosis einmal täglich 2 und 4 mg. Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die Zahl der Patienten, bei denen über einen Zeitraum von 12 Wochen hinweg mindestens dreimal pro Woche eine vollständige Darmentleerung ohne Gabe von Laxanzien erfolgte. Beide Dosierungen waren in allen drei Studien Placebo signifikant überlegen (26,6 Prozent 2 mg Prucaloprid versus 11,3 Prozent Placebo), wobei die 4-mg-Dosis keinen Vorteil gegenüber der 2-mg-Dosis zeigte. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall.

 

In einem weiteren Schritt soll Prucaloprid auch für die Behandlung der chronischen Obstipation bei Männern untersucht werden sowie bei Opioid-induzierter Verstopfung. /

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