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Lymphome

Neue Wirkstoffe in der Pipeline

22.01.2014
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Von Maria Pues, Frankfurt am Main / Neue Angriffspunkte für Arzneistoffe und neue Therapieoptionen in der Behandlung verschiedener Lymphome lassen Wirkstoffe erhoffen, die derzeit in Studien getestet werden.

Drei vielversprechende Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Lymphome befinden sich derzeit in der Pipeline von Janssen-Cilag: Ibrutinib, Siltuximab und Daratumumab. Studiendaten hierzu waren Thema eines Presseworkshops des Herstellers in Frankfurt am Main. Die Daten zu Siltuximab und Daratumumab stellen wir in einer der kommenden PZ-Ausgaben ausführlich vor.

 

Sicher mit der größten Spannung wurden die Ergebnisse zum Bruton- Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib erwartet. Privatdozent Dr. Georg Heß von der Universitätsklinik Mainz erläuterte die Ergebnisse verschiedener Studien zur Anwendung des Wirkstoffs beim Mantelzell-Lymphom (MCL) sowie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Morbus Waldenström. Sie versprechen neue Therapiemöglichkeiten bei Rezidiven und bei Subgruppen von Hochrisikopatienten innerhalb dieser Indikationen.

 

Zumindest in den USA hat Ibrutinib die Pipeline bereits verlassen. Der Wirkstoff wurde dort im vergangenen November unter dem Namen ImbruvicaTM für die Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Mantelzell-Lymphom zugelassen.

 

Neue Zielstruktur

 

»Ibrutinib greift an einer Zielstruktur im B-Zell-Rezeptor-Signalweg an, die bislang ein wenig vernachlässigt wurde«, erläuterte Heß den Wirkmechanismus. Der Wirkstoff hemmt irreversibel das Enzym Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese ist Bestandteil der Signalkaskade, die extrazelluläre Impulse am B-Zell-Rezeptor in intrazelluläre Informationen übersetzt und letztlich Proliferation und Differenzierung, Apoptose und Zellwanderung von B-Lymphozyten steuert. Ibrutinib hemmt Überlebens­signale in CLL-Zellen und induziert dort eine selektive Zytotoxizität. Auf T-Zellen habe man bisher keine zyto­toxischen Effekte beobachtet, berichtete Heß weiter.

 

Benannt ist die BTK nach dem US-amerikanischen Pädiater Ogden Carr Bruton (1908 bis 2003), dem Entdecker des Bruton-Syndroms. Dabei handelt es sich um eine genetisch bedingte Agammaglobulinämie; Betroffene bilden infolge einer Mutation im BTK-Gen keine B-Lymphozyten und leiden daher an einer stark verminderten Immunabwehr.

 

Herausforderung Rezidiv

 

Ibrutinib hat sich in Studien unter anderem in der Indikation Mantelzell-Lymphom als wirksam erwiesen. Dieses zählt zu den malignen Lymphomen und hat von allen Non-Hodgkin-Lymphomen die schlechteste Prognose. Das mittlere Erkrankungsalter der Patienten liegt bei etwa 60 Jahren; Männer sind häufiger betroffen als Frauen. In Deutschland erkranken jährlich etwa zwei bis drei von 100 000 Menschen neu an einem Mantelzell-Lymphom. Die Behandlung erfolgt derzeit durch Bestrahlung und eine Mono- oder Kombi-(Immuno-)Chemotherapie, unter anderem nach dem Schema R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

 

»Bei Nichtansprechen oder einem Rezidiv kommt vor allem bei jüngeren Patienten eine allogene Transplanta­tion infrage. Daneben stehen unter anderem Temsirolimus und Lenalidomid zu Verfügung«, erläuterte Heß. Im Rezidiv sei aber die Dauer der Remission kürzer als in der Erstbehandlung und auch kürzer als bei vielen anderen Erkrankungen. Heß: »Man ist oft schnell relativ ratlos.«

In einer im vergangenen Jahr im »New England Journal of Medicine« publizierten Studie wurde die Wirkung bei 111 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom getestet (doi: 10.1056/NEJMoa 1306220). Verglichen wurde dabei eine Gruppe von mit Bortezomib vorbehandelten Patienten mit einer Gruppe ohne Bortezomib-Vorbehandlung. Alle erhielten einmal täglich 560 mg Ibrutinib. Dies habe man in einer Monotherapie in einem Rezidiv so noch nicht gesehen, kommentierte Heß die Ergebnisse. Die Ansprechrate war mit im Mittel 68 Prozent in beiden Gruppen ähnlich hoch. Dabei erreichten 47 Prozent eine partielle und 21 Prozent eine komplette Remission. Meistens würde ein Ansprechen bei allenfalls 30 bis 40 Prozent der Patienten erreicht, so der Referent.

 

Überrascht habe außerdem das lange Anhalten der Remission im Beobachtungszeitraum von 15 Monaten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13,9 Monate. 58 Prozent überlebten 18 Monate. Häufigste nicht hämato­logische Nebenwirkungen waren Diar­rhö, Fatigue und Übelkeit. Pneumonien waren mit 7 Prozent die häufigste Nebenwirkung ab Grad 3. An hämatologischen Nebenwirkungen traten Neutropenien (16 Prozent), Thrombozytope­nien (11 Prozent) und Anämien (10 Prozent) auf.

 

Derzeit laufe noch eine Phase-III-Studie mit Ibrutinib in der Monotherapie im Vergleich zu Temsirolimus. Die Ergebnisse würden aber nicht mehr in diesem Jahr erwartet. Geplant seien außerdem Kombinationsstudien in der Erstlinientherapie mit und ohne Bortezomib sowie zur Einbindung von Ibrutinib in bereits bestehende Hochdosistherapien, berichtete Heß. Nicht zuletzt ältere Patienten, für die sich manche bestehende Therapieregimes nicht eigneten, könnten von dem neuen Wirkstoff profitieren.

 

Herausforderung Gendeletion

 

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), die patientenindividuell stark unterschiedliche Verläufe nehmen kann, haben Patienten mit einer 11q- oder einer 17-p-Deletion eine besonders schlechte Prognose. Daneben seien auch die Behandlungsmöglichkeiten bei einem Rezidiv begrenzt, erläuterte Heß. »Rituximab macht zwar alles besser, wenn man es zusätzlich zur konventionellen Therapie gibt – allerdings nicht die schlechte Prognose der Patienten mit 17p-Deletion.«

 

Exemplarisch erläuterte er eine Phae Ib/II-Studie, die ebenfalls im vergangenen Jahr im »New England Journal of Medicine« erschien (doi: 10.1056/NEJMoa1215637). Danach sprachen rund 70 Prozent der Patienten mit einem CLL-Rezidiv oder einer refraktären CLL auf die getesteten Dosierungen von täglich 420 mg und 840 mg zumindest partiell an; 20 beziehungsweise 15 Prozent der Patienten erreichten eine partielle Remission mit anhaltender Leukozytose. Nebenwirkungen wie Diarrhö, Fatigue und Infektionen der oberen Atemwege wurden vorwiegend als mild eingestuft, zu Pneumonien kam es bei 12 Prozent der Patienten.

 

Anders als bei anderen Therapien galt dies auch für Patienten mit 17p-Deletion, die ein Drittel der Studienteilnehmer ausmachten. Nach 26 Monaten betrug die geschätzte Rate des progressionsfreien Überlebens in beiden Gruppen 75 Prozent und die Gesamtüberlebensrate 83 Prozent. Eine Phase-III-Studie, bei der eine Ibrutinib-Monotherapie gegen eine Ofatumumab-Monotherapie getestet wurde (RESONATE-Studie), sei aufgrund der Überlegenheit von Ibrutinib Anfang Januar 2014 vorzeitig gestoppt worden, berichtete Heß weiter. Die Daten aus der Studie lägen allerdings derzeit noch nicht vor.

 

Morbus Waldenström

 

Ein gutes Ansprechen auf Ibrutinib konnte auch bei Patienten mit Morbus Waldenström festgestellt werden. Die Erkrankung, die auch als Makroglobulin­ämie oder lymphoplasmazytisches Lymphom bezeichnet wird, ist durch eine abnorm hohe Bildung von Immunglobulin M (IgM) durch die Lymphomzellen gekennzeichnet, die unter anderem zu einer starken Erhöhung der Viskosität des Blutes führt. Mit einer Erkrankung pro 100 000 Einwohner gehört es zu den seltenen Lymphomen. Sofern die Erkrankung symptomlos verläuft, beschränkt sich die Behandlung auf beobachtendes Zuwarten beziehungsweise eine Plasmapherese bei Hyperviskosität des Blutes. Treten Krankheitszeichen auf, kommen eine Immunochemotherapie oder eine Stammzelltransplantation infrage.

 

Ibrutinib als vergleichweise gut verträgliche Therapiemöglichkeit könnte das Behandlungsspektrum zukünftig ergänzen. So zeigte sich in einer Phase-II-Studie, in der der Wirkstoff bei Morbus-Waldenström-Patienten mit einem Rezidiv in einer Monotherapie mit einer Tagesdosis von 420 mg getestet wurde, dass sich die IgM-Spiegel bei 83 Prozent der Patienten senken ließen. /

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