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Selbstmedikation

Naratriptan zur Akuttherapie von Migräne

22.01.2007  11:16 Uhr

Selbstmedikation

Naratriptan zur Akuttherapie von Migräne

Von Hans Christoph Diener

 

Seit April 2006 steht mit Naratriptan (Formigran®) das weltweit erste Triptan rezeptfrei in einer Packungsgröße von zwei Tabletten à 2,5 mg in der Apotheke zur Verfügung. Die Freigabe eines so potenten Wirkstoffs bietet Patienten und Apothekenpersonal neue Behandlungsfreiräume.

 

In Deutschland leiden 12 bis 14 Prozent der Frauen und 6 bis 8 Prozent der Männer unter Migräne. Dies sind insgesamt etwa 10 Millionen Betroffene. Die Erkrankung tritt in den meisten Fällen erstmalig im jugendlichen Alter auf, erreicht die höchste Inzidenz zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr und wird im fortgeschrittenen Alter seltener. Der Altersgipfel der höchsten Migräneaktivität fällt auch mit der höchsten Produktivität im Berufsleben zusammen.

 

Migräne ist genetisch bedingt, sodass keine Aussicht auf Heilung besteht. Im Vordergrund steht daher die symptomatische Behandlung der akuten Attacke beziehungsweise die Migräneprophylaxe, die bei häufigen Migräneattacken (mehr als drei im Monat) in Erwägung gezogen werden sollte (1).

Bitte beachten Sie

Dies ist ein Beitrag aus unserem Archiv. Aktuelle Informationen zum Thema finden Sie auf unserer Themenseite Naratriptan.

Wie entsteht Migräne?

Migräne ist eine komplexe  Funktionsstörung des Gehirns und der kranialen Blutgefäße. Während einer Attacke kommt es im Bereich des Gehirns zu einer Senkung der zentralen Schmerzschwelle und einer Sensitisierung von Fasern des N. trigeminus. Gleichzeitig kommt es zu einer Erweiterung von Blutgefäßen der Dura und der basalen Hirngefäße (5, 6). Die überempfindlichen Nervenendigungen des N. trigeminus, die in den Gefäßwänden liegen, nehmen die vermehrten Pulsationen der Gefäße als Schmerzsignale auf. Die Schmerzsignale aus den erweiterten Gefäßen werden dann über den Nucleus caudatus des N. trigeminus im Hirnstamm zum Thalamus weitergeleitet. Gleichzeitig werden Polypeptidneurotransmitter freigesetzt, die ihrerseits zu einer Vasodilatation führen. Zusätzlich werden im Hirnstamm Nervenzentren stimuliert, die Übelkeit bis hin zum Erbrechen auslösen können Etwa 15 Prozent aller Betroffenen leiden vor Einsetzen der Kopfschmerzen unter einer Auraphase, die mit neurologischen Ausfallerscheinungen verbunden ist. Am häufigsten ist die visuelle Aura, die mit Flimmern, Lichtblitzen, veränderten optischen Wahrnehmungen oder Halluzinationen einhergehen kann. Aber auch neurologische Ausfälle wie Sprach- oder Sprechstörungen, Koordinationsstörungen oder Gefühlsstörungen sind möglich.

Trotz teilweise massiver Einschränkungen im Alltag suchen über 70 Prozent der Betroffenen keinen Arzt auf, sodass die Apotheke im Rahmen der Selbstmedikation eine wichtige, und häufig die erste, Anlaufstelle für Migräneleidende darstellt.

 

Frühzeitig einnehmen

 

Triptane sind hoch spezifische Migränepräparate, die bei anderen Kopfschmerzarten wie den häufig auftretenden Spannungskopfschmerzen unwirksam sind. Sie bekämpfen Migränesymptome durch drei unterschiedliche Wirkmechanismen:

 

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Verengung der während einer Migräneattacke geweiteten kranialen Blutgefäße auf ihre normale Größe

Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden und somit Verringerung der neurogenen Entzündung

Hemmende Wirkung an Neuronen des Trigeminusnervs, welche die Schmerzsignale aus den erweiterten Gefäßen vermitteln.

 

Alle auf dem Markt erhältlichen Triptane haben ihre Wirksamkeit in großen placebokontrollierten Studien unter Beweis gestellt (5, 10). Triptane sind bei circa 60 Prozent der Nonresponder für nicht steroidale Antirheumatika wirksam (11). Im Gegensatz zu Ergotamintatrat wirken sie zu jedem Zeitpunkt einer Migräneattacke, wobei die bestmögliche Wirkung bei frühzeitiger Einnahme, das heißt direkt nach dem Einsetzen der Kopfschmerzen erzielt wird. Triptane sollten nicht während der Aura angewendet werden, da sie in dieser Phase nicht wirksam sind. Außerhalb der Indikation »Migräne« gibt es Anhaltspunkte, dass Triptane bei Cluster-Kopfschmerzen therapeutisch wirksam sind (9). Hier ist allerdings nur die subkutane Anwendung von Sumatriptan zugelassen.

 

Naratriptan zeigt eine hohe Affinität für den humanen 5-HT1B-Rezeptor (pKi-Wert 8,7), über den auf kranialen Blutgefäßen die Konstriktion vermittelt wird, sowie für den 5-HT1D-Rezeptor (pKi-Wert 8,3), der die Schmerzsignale im Nervus Trigeminus hemmt (12). An anderen Serotoninrezeptoren wie dem 5-HT2- oder dem 5-HT3-Rezeptor, die hauptsächlich im peripheren Gefäßsystem beziehungsweise im Gastrointestinaltrakt lokalisiert sind, sowie an anderen nicht serotonergen Rezeptoren hat Naratriptan praktisch keine Aktivität.

 

Naratriptan wurde in einer Reihe von nozizeptiven Studien am Tiermodell auf eine mögliche analgetische Wirksamkeit untersucht. Da jedoch selbst bei der Applikation hoher Mengen Naratriptan direkt in das ZNS-Gewebe keinerlei analgetische Aktivität festgestellt konnte, kann eine zentrale analgetische Wirkung als ein möglicher Wirkmechanismus bei Migräne ausgeschlossen werden (15).

 

Wirkeintritt innerhalb einer Stunde

 

Die Wirksamkeit wurde in Dosis-Wirkungsstudien in Dosierungen von 0,25 mg, 1 mg und 2,5 mg über einen Zeitraum bis zu 24 Stunden im Rahmen einer doppelblinden placebokontrollierten Cross-over-Studie untersucht, wobei pro Gruppe knapp 600 Probanden zum Einsatz kamen (18).

 

Ein Rückgang der Kopfschmerzen von mittel/stark auf leicht/keine Kopfschmerzen wurde vier Stunden nach der Einnahme von 68 Prozent der Patienten unter 2,5 mg Naratriptan, von 57 Prozent unter 1 mg, sowie von 39 Prozent unter 0,25 mg beziehungsweise von 33 Prozent unter Placebo berichtet (p < 0,001 für jeweils 1 mg und 2,5 mg versus Placebo sowie 1 mg und 2,5 mg versus 0,25 mg), wobei signifikante Werte Verum versus Placebo ab 60 min nach Einnahme erzielt werden konnten. Aufgrund der langen Halbwertszeit und der somit lang anhaltenden Wirkung wurden wiederkehrende Kopfschmerzen bei 27, 33 oder 34 Prozent der Patienten unter Naratriptan (2,5 mg/1 mg/ 0,25 mg) sowie bei 36 Prozent unter Placebo beobachtet. Auch die Begleitsymptome Übelkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit wurden nach Einnahme von Naratriptan signifikant stärker reduziert als unter Placebo.

 

Die Gesamtinzidenz aller Nebenwirkungen lag bei Dosierungen von 0,25 mg bis 2,5 mg Naratriptan auf Placebo-Niveau. Hierbei wurden Übelkeit oder Erbrechen besonders häufig angegeben, wobei dies typische Symptome der Migräne an sich sind. Es konnten keine klinisch relevanten Veränderungen des EKG, des Blutdrucks oder der Laborparameter festgestellt werden.

 

Diese Ergebnisse konnten in einer weiteren Studie an 613 Patienten bestätigt werden. Auch hier zeigte Naratriptan in einer Dosierung von 2,5 mg ein besonders günstiges Wirkungs-Nebenwirkungsprofil (19).

Beratungsleitfaden downloaden

Als Arbeitshilfe für die Praxis kann über ein Service-Center, Telefon (0 72 23) 76 26 82, der Formigran®-Beratungsleitfaden angefordert werden. Zudem steht das Dokument unter www.formigran.de zum Download bereit.

Die Langzeitverträglichkeit von Naratriptan wurde in einer offenen Studie mit 414 Patienten über einen Zeitraum von sechs Monaten untersucht (20). Die Patienten erhielten Naratriptan in einer Dosierung von 2,5 mg, wobei diese im Fall einer Unverträglichkeit auf 1 mg reduziert werden konnte. Von insgesamt 7835 behandelten Migräne-Attacken wurden in 83 Prozent der Fälle keine Nebenwirkungen berichtet. Von den angegebenen Nebenwirkungen wurde Übelkeit mit 4 Prozent am häufigsten genannt. Die Gesamtzahl an spezifischen und unspezifischen Nebenwirkungen blieb während der sechsmonatigen Behandlungsepisode konstant. Lediglich fünf der 414 Patienten entschieden sich für eine Reduktion der Dosis auf 1 mg. 87 Prozent aller Attacken konnten mit einer Tablette (2,5 mg) wirkungsvoll behandelt werden, lediglich in 13 Prozent der Fälle war die Einnahme einer zweiten Tablette aufgrund von wiederkehrenden Kopfschmerzen notwendig. Die Patienten bewerteten die Wirkung von Naratriptan in 61 Prozent aller behandelten Attacken als sehr gut oder gut.

 

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit von Naratriptan unabhängig von der Anzahl der behandelten Attacken beziehungsweise der Länge der behandelten Periode ist, da über die Behandlungsdauer von einem Jahr keine Gewöhnungseffekte beobachtet werden konnten (21).

 

Naratriptan im direkten Vergleich mit...

 

Naproxen

Es liegt nur eine vergleichende Untersuchungen zwischen Naratriptan und Nicht-Triptanen vor. In einer kleineren, placebokontrollierten Cross-over-Studie mit 12 Probanden wurde die Effektivität von Naratriptan 2,5 mg und Naproxen 500 mg in Bezug auf Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit sowie subjektive Symptome wie Stimmung, Schläfrigkeit und Funktionsfähigkeit innerhalb der ersten sechs Stunden untersucht. Naratriptan war Naproxen im Hinblick auf Kopfschmerzrückgang, Übelkeit, Erbrechen sowie die Zeitspanne zwischen Einnahme und Wirkung signifikant überlegen, während bei den anderen Parametern keine Unterschiede festgestellt werden konnten (25).

 

Sumatriptan

Eine randomisierte doppelblinde Studie wurde an 643 Probanden mit Dosierungen von 1 bis 10 mg Naratriptan und 100 mg Sumatriptan gegen Placebo durchgeführt. Zwei Stunden nach der Einnahme wurde ein Rückgang des Kopfschmerzs von signifikant mehr Patienten unter sämtlichen Dosierung Naratriptan (52 bis 69 Prozent) oder Sumatriptan (60 Prozent) als unter Placebo (31 Prozent) berichtet. Wiederkehrende Kopfschmerzen gaben 17 bis 32 Prozent der Naratriptan-, 44 Prozent der Sumatriptan- und 36 Prozent der Placebogruppe an. Die Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen nach Einnahme von 1 mg und 2,5 mg Naratriptan unterschied sich auch bei dieser Studie nicht von der unter Placebo (22).

 

Sumatriptan-Nonrespondern

Insgesamt 206 Patienten, die auf orales Sumatriptan nicht ansprachen, erhielten 2,5 mg Naratriptan oder Placebo. Zwei Stunden nach der Einnahme berichteten 25 Prozent der Probanden unter Naratriptan und 10 Prozent derjenigen unter Placebo von einer Besserung ihrer Beschwerden. Nach vier Stunden stieg die Rate auf 41 beziehungsweise 19 Prozent an. Naratriptan war Placebo sowohl nach zwei als auch nach vier Stunden signifikant überlegen (23).

 

Diese sowie Untersuchungen mit anderen Triptanen lassen den Rückschluss zu, dass es vermutlich keine Kreuzresistenzen zwischen den einzelnen Triptanen gibt ­ wenn ein Betroffener auf ein bestimmtes Triptan nicht anspricht, können andere Triptane dennoch durchaus wirksam sein.

 

Rizatriptan

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von 2,5 mg Naratriptan im Vergleich zu 10 mg Rizatriptan und Placebo wurde an 522 Patienten untersucht (24). Zwei Stunden nach der Einnahme wurde ein Kopfschmerzrückgang von 48,4 Prozent der Naratriptan-Verwender, von 68,7 Prozent der Rizatriptan-Verwender und von 22,4 Prozent der Placebo-Verwender berichtet. Wiederkehrende Kopfschmerzen gaben 21 Prozent unter Naratriptan-, 33 Prozent unter Rizatriptan-  und 25 Prozent unter Placebo-Medikation an. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden weder unter Naratriptan, noch unter Rizatriptan beziehungsweise Placebo beobachtet. Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Nebenwirkungen war in der Rizatriptan-Gruppe (39 Prozent) signifikant höher als in der Naratriptan- (29 Prozent) oder der Placebogruppe (23 Prozent). Diese Studie zeigt dass Rizatriptan etwas besser wirkt als Naratriptan, was aber mit mehr Nebenwirkungen erkauft wird.

 

Naratriptan zeigte signifikant weniger Nebenwirkungen als Rizatriptan, wobei der Kopfschmerzrückgang nach zwei Stunden unter Rizatriptan ausgeprägter war. Daten nach vier Stunden wurden bei dieser Untersuchung nicht erhoben.

 

Eletriptan

548 Patienten wurden mit Naratriptan 2,5 mg, Eletriptan 40 mg oder Placebo behandelt. Ein Kopfschmerzrückgang nach zwei und vier Stunden wurde von signifikant mehr Patienten angegeben, die mit Eletriptan behandelt worden waren. Bei Eletriptan waren dies 56 Prozent und 80 Prozent, bei Naratriptan 42 Prozent und 67 Prozent und bei Placebo 31 Prozent und 44 Prozent. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. In der Eletriptangruppe gaben 26 Prozent der Behandelten Nebenwirkungen an, die im Zusammenhang mit der Medikation stehen, bei Placebo und Naratriptan waren dies jeweils 16 Prozent. In dieser Studie wurde Naratriptan zur Verblindung zusätzlich überzogen, während dies bei Eletriptan nicht der Fall war, was Einfluss auf die Freisetzung haben könnte (26).

 

Zolmitriptan

Eine Vergleichsstudie von Schoenen et al mit Naratritpan 2,5 mg und Zolmitriptan 2,5 mg mit ursprünglich geplanten 728 Teilnehmern musste nach 200 Patienten aufgrund Lieferschwierigkeiten von Zolmitriptan gestoppt werden, so dass die Ergebnisse nur beschränkt aussagefähig sind. Im Hinblick auf Wirksamkeit konnten keine Unterschiede innerhalb der Verum-Medikationen festgestellt werden, allerdings war Naratriptan länger wirksam und wurde besser vertragen (27).

 

Triptane untereinander im Vergleich

 

Eine Metaanalyse aus 53 Triptan-Studien (12 davon nicht publiziert) an insgesamt über 24.000 Patienten wurde 2001 publiziert (10). Die Untersuchung bestätigt, dass die auf dem Markt befindlichen Triptane in allen erhältlichen Dosierungen eine effektive und gut verträgliche Therapieoption bei Migräne darstellen. In Abbildung 3 (nur in der Druckausgabe) sind die Parameter »Kopfschmerzfreiheit zwei Stunden nach der Einnahme«, »Wiederkehrende Kopfschmerzen« und »Nebenwirkungen« einander gegenübergestellt.

 

Gemessen an Sumatriptan 100 mg, das als »Goldstandard« zur Bewertung herangezogen wurde, waren Rizatriptan 10 mg, Almotriptan 12,5 mg und Eletriptan 80 mg effektiver in Bezug auf den Parameter »Kopfschmerzfreiheit 2 Stunden nach der Einnahme«, während Naratriptan 2,5 mg, Sumatriptan 25 mg und Eletriptan 20 mg eine geringere Effektivität zeigten.

 

Wiederkehrende Kopfschmerzen wurden im Vergleich zu Sumatriptan 100 mg unter Rizatriptan 5 mg/10 mg häufiger, unter Eletriptan 40 mg/80 mg und Naratriptan 2,5 mg seltener beobachtet (Werte gelten bei Naratriptan für den Zeitraum 4 bis 24 Stunden, bei anderen Triptanen beträgt der Zeitraum  2 bis 24 Stunden).

 

Eine signifikant niedrigere Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Sumatriptan 100 mg wurde nur nach der Einnahme von Naratriptan 2,5 mg und Almotriptan 12,5 mg berichtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterschied sich bei beiden Substanzen nicht von der unter Placebo.

 

In Prodromalphase nicht zugelassen

 

Von Prodromalsymptomen wie Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Esssucht, Muskelschmerzen oder Müdigkeit sind circa 60 Prozent der Migräneleidenden betroffen. Luciani und Kollegen untersuchten den Einfluss einer Naratriptan-Applikation während der Prodromalphase an 20 Patienten, die regelmäßig an derartigen Symptomen litten (28). Während einer Behandlungsphase über drei Attacken, in denen 2,5 mg Naratriptan zu Beginn der Prodromalphase eingenommen wurden, traten in 60 Prozent aller Fälle keine Kopfschmerzen ein. Patienten, die dennoch Kopfschmerzen entwickelten, stuften diese in 44 Prozent als leicht, in 24 Prozent als moderat und in 32 Prozent als schwer ein. Ohne Behandlung waren dies 5 Prozent (leicht), 51 Prozent (moderat) und 44 Prozent (schwer).

 

Diese Pilotstudie lässt zwar die Vermutung zu, dass die Einnahme von Naratriptan während der Prodromalphase das Auftreten von Kopfschmerzen häufig vermeiden kann, dennoch ist zu beachten, dass derzeit weder Naratriptan noch andere Triptane zur Prophylaxe beziehungsweise einer Anwendung während der Prodromalphase zugelassen sind.

 

Beleg bei Jugendlichen steht noch aus

 

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naratriptan in Dosierungen von 0,25 mg, 1 mg und 2,5 mg gegen Placebo wurde an 300 Jugendlichen untersucht. Naratriptan war gut verträglich, ein Kopfschmerzrückgang wurde von 72 bis 65 Prozent der Jugendlichen unter Naratriptan und 65 Prozent unter Placebo berichtet, wobei der Unterschied nicht signifikant war (29). Die Ergebnisse zeigen eine ähnlich gute Wirksamkeit von Naratriptan wie bei Erwachsenen. Allerdings besteht bei Kindern und Jugendlichen ein erstaunlicher Placeboeffekt, der es fast unmöglich macht, die Wirksamkeit eines Triptans in dieser Altersgruppe zu belegen. Da die Wirksamkeit von Triptanen (in oraler Darreichungsform) an Kindern und Jugendlichen bisher nicht nachgewiesen werden konnte, ist derzeit lediglich Sumatriptan-Nasenspray für Kinder ab 12 Jahren zugelassen. Das Nasenspray bietet den Vorteil, nicht auf die Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt angewiesen zu sein, der ganz besonders bei Kindern für Störungen anfällig ist.

 

 

Literatur beim Verfasser

Fazit

Naratriptan hat sich in zahlreichen pharmakologischen und klinischen Untersuchungen als effektiv in der Behandlung von Migränekopfschmerzen und anderen Begleitsymptomen wie Übelkeit, Licht- und Lärmempfindlichkeit erwiesen. Gegenüber Analgetika zeichnet es sich durch seine Wirksamkeit auf die Begleitsymptome aus; gegenüber anderen Triptanen durch eine lange Wirksamkeit, eine geringere Rate an wiederkehrenden Kopfschmerzen und eine gute Verträglichkeit.

 

Übersicht:

 

Wirkeintritt innerhalb einer Stunde nach der Einnahme.

Die maximale Wirksamkeit wird innerhalb von vier Stunden erreicht.

Naratriptan bekämpft nicht nur den Migränekopfschmerz, sondern auch Begleitsymptome wie Übelkeit, Licht- oder Lärmempfindlichkeit.

Naratriptan ist wirksam zu jedem Zeitpunkt einer Migräneattacke, die beste Wirkung wird nach unmittelbarer Einnahme nach Einsetzen der Kopfschmerzen erzielt.

Ist lange wirksam (über 24 Stunden).

Ein Wiederauftreten der Migränekopfschmerzen ist selten.

Die Wirksamkeit ist gleichbleibend, unabhängig davon, wie viele Migräneanfälle bereits behandelt wurden.

Naratriptan ist kontraindiziert bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bei Patienten mit mutiplen vaskulären Risikofaktoren.

Naratriptan ist bei Nonrespondern gegenüber anderen Triptanen wirksam.

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Hans Christoph Diener

Klinik für Neurologie

Hufelandstraße 55

45122 Essen

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