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Bispezifischer Antikörper

Neuer Ansatz bei Hämophilie A

17.01.2018
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Von Sven Siebenand, Frankfurt am Main / Mit Emicizumab könnte es demnächst eine neue Therapieoption für Patienten mit Hämophilie A geben. Insbesondere Betroffene, die mit Hemm­körperbildung auf die Substitutionstherapie mit einem Faktor­präparat reagieren, könnten davon profitieren. In den USA ist das Antikörperpräparat Hemlibra® bereits seit Ende 2017 zugelassen.

Bei Menschen mit Hämophilie A ist die Blutgerinnung gestört. Die Ursache liegt in einem fehlenden oder nicht ausreichend funktionellen Gerinnungsfaktor VIII (FVIII). Wichtigstes Therapieziel ist, Blutungen und deren Folgen zu vermeiden sowie aufgetretene Blutungen zu stillen. Dazu wird der fehlende oder defiziente Faktor VIII durch intravenöse Injektionen von sogenannten Faktorpräparaten, die aus humanem Blutplasma gewonnen oder biotechnologisch hergestellt werden, substituiert. Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung werden die Patienten entweder akut anlassbezogen oder mit einer prophylaktischen Dauertherapie behandelt.

 

Jeder Dritte bildet Hemmkörper

 

»Bei etwa 30 Prozent der Hämophilie-A-Patienten reagiert das Immunsystem mit der Bildung von Hemmkörpern gegen das eingesetzte Faktorpräparat«, informierte Professor Dr. Johannes ­Oldenburg von der Universitätsklinik Bonn auf einer vom Emicizumab-Hersteller Roche ausgerichteten Presse­konferenz in Frankfurt am Main. Der Direktor des Instituts für Experimen­telle Hämatologie und Transfusions­medizin in Bonn erklärte, dass diese Hemmstoffe den injizierten FVIII neu­tralisieren und dadurch dessen Wirkung verhindern. Solange der Titer der gebildeten Inhibitoren noch niedrig bleibt, lässt sich diese unerwünschte Reaktion durch die Injektion höherer Dosen des Faktorpräparats kompensieren. Wie ­Oldenburg deutlich machte, ist jedoch in vielen Fällen eine Immuntoleranz­therapie erforderlich. Verläuft auch diese ohne Erfolg, sind die Betroffenen auf Therapieoptionen mit Bypass-Medikamenten angewiesen. Dazu gehören aktivierte Prothrombinkomplex-Konzen­trate und rekombinanter Faktor VIIa. Diese Produkte haben jedoch nur eine geringe Halbwertszeit.

 

Der Antikörper Emicizumab stellt einen neuen Behandlungsansatz bei Hämophilie A dar, der sich von der Substitutionstherapie mit FVIII-Präparaten unterscheidet: »Emicizumab ersetzt den Faktor VIII in seiner Funktion«, erklärte Oldenburg. Der bispezifische Antikörper bindet zunächst mit einer Bindungsstelle an Faktor IXa und im zweiten Schritt an Faktor X. Dadurch werden – wie durch aktivierten FVIII – beide Faktoren räumlich zusammengebracht, sodass sie mit­einander reagieren können, der aktivierte Faktor Xa entsteht und so die Blutgerinnung weiter ablaufen kann. »Während der körpereigene Faktor VIIIa diese Reaktion um das 300 000-Fache beschleunigt, hat der neue Antikörper eine Beschleunigungswirkung um das 20 000-­Fache«, so der Referent. Dies reiche für die Blutgerinnung aber aus.

 

Einmal wöchentlich subkutan

 

Wesentliche Vorteile sind laut Oldenburg, dass die gegen Faktor VIII gebildeten Hemmkörper Emicizumab nicht angreifen können und dass eine Antikörperbildung gegen den neuen Wirkstoff bislang nicht beobachtet wurde. Der Mediziner hob zudem die lange Halbwertszeit von 28 bis 34 Tagen hervor. Sie ermögliche Patienten mit Hemmkörperbildung eine nur einmal wöchentliche Injektion. Im Vergleich zur intravenösen Gabe der Faktorpräparate sei auch die subkutane Applikation einfacher und weniger belastend für die Patienten.

 

Die einmal wöchentliche subkutane Gabe von 1,5 mg pro kg Körpergewicht verhinderte bei Hämophilie-A-Patienten mit Hemmkörperbildung erfolgreich Blutungen beziehungsweise führte zur Reduktion von Blutungsepisoden, so Oldenburg. Je nach Studienarm sei in der Phase-III-Studie HAVEN1 eine Reduktion der Blutungsrate im Vergleich zum früheren Therapieregime um 79 bis 87 Prozent erreicht worden. Bei 63 bis 71 Prozent der Patienten seien unter Emicizumab gar keine Blutungen aufgetreten. Laut Oldenburg sind die Daten der HAVEN2-Studie, die bei Kindern im Alter bis zu zwölf Jahren erhoben werden, sogar noch besser. Der Anteil an Teilnehmern ohne behandelte Blutungen unter dem Prüfmedikament betrug in einer aktuellen Auswertung fast 95 Prozent.

 

Eine Analyse der Daten der beiden Studien zeigt, dass die alleinige Gabe von Emicizumab bei kleineren opera­tiven Eingriffen, etwa beim Zahnarzt, ausreicht, um die Blutgerinnung zu gewährleisten. »Bei größeren Operationen geht das aber nicht«, stellte Oldenburg klar. Er rechnet damit, dass auch die Europäische Arzneimittelagentur den Antikörper demnächst zulassen wird, zunächst wahrscheinlich bei Pa­tienten mit Hemmkörperbildung. In eine weitere Studie, HAVEN4, sind aber auch Hämophilie-A-Patienten ohne Hemmkörperbildung eingeschlossen. Positive Ergebnisse vorausgesetzt, könnten über kurz oder lang dann vielleicht alle Betroffenen mit dem neuen Antikörper behandelt werden. Erste Ergebnisse aus HAVEN4 zeigen, dass die monatliche subkutane Injektion von 6 mg pro kg Körpergewicht ebenso effizient ist wie die wöchentliche Gabe. Die Gabe einmal pro Monat statt einmal pro Woche steht somit auch in den Startlöchern.

 

Die Verträglichkeit von Emicizumab bezeichnete Oldenburg als gut. Etwa 15 Prozent der Patienten entwickelten vorübergehend lokale Reaktionen an der Injektionsstelle als Nebenwirkung. Zu bedenken sei ferner die Interaktion zwischen dem Antikörper und aktiviertem Prothrombinkomplex-Konzentrat in einer durchschnittlichen täglichen Dosierung von mehr als 100 Einheiten pro kg Körpergewicht über mindestens 24 Stunden. Das könne zu Thrombosen oder thrombo­tischen Mikroangio­pathien führen. /

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