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Ataluren und Ledipasvir

06.01.2015  16:03 Uhr

Von Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Mehr als 40 neue Wirkstoffe kamen im Laufe des Jahres 2014 auf den deutschen Markt. Zuletzt kamen im Dezember das zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie eingesetzte Orphan Drug Ataluren und der Hepatitis-C-Wirkstoff Ledipasvir hinzu.

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine fortschreitende Muskelerkrankung, bei der das Muskelprotein Dystrophin fehlerhaft gebildet wird oder fehlt. Dystrophin ist für die strukturelle Stabilität der Skelett-, Zwerchfell- und Herzmuskulatur wichtig. DMD-Patienten verlieren unter Umständen bereits im Alter von zehn bis 14 Jahren ihre Gehfähigkeit und leiden unter lebensbedrohlichen Lungen- und Herzkomplikationen, sobald sie die späten Teenagerjahre erreicht haben oder in den Zwanzigern sind. Hauptsächlich Männer sind von der DMD betroffen.

 

Man schätzt, dass bei etwa 13 Prozent der Patienten eine Nonsensmutation die Ursache für die Erkrankung ist, was in etwa 2500 Patienten in der Europäischen Union entspricht.

 

Ataluren

 

Anfang Dezember kam das Orphan Drug Ataluren (Translarna™ 125/250 mg und 1000 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, PTC Therapeutics International Limited) auf den Markt. Es wird angewendet für die Behandlung der DMD infolge einer Nonsensmutation im Dystrophin-Gen bei gehfähigen Patienten im Alter ab fünf Jahren. Das Vorliegen der Muta­tion muss vor Therapiebeginn durch einen Gentest nachgewiesen werden. Bei nicht gehfähigen Patienten wurde keine Wirksamkeit nachgewiesen.

 

Wie wirkt Ataluren? Eine Nonsens­mutation der DNA führt zu einem frühzeitigen Stopcodon in der mRNA. Dadurch wird der Translationsprozess beendet, bevor ein Protein voller Länge generiert ist. Das Dystrophin-Bruchstück ist funktionslos. Indem es das Stopcodon sozusagen verdeckt, ermöglicht Ataluren ein ribosomales Durch­lesen der mRNA, sodass das Gen in Gänze abgelesen und ein Protein in voller Länge produziert wird.

 

Patienten sollten das Ataluren-Granulat nach Mischen mit Flüssigkeit oder halbfester Nahrung, etwa Joghurt, dreimal täglich einnehmen. Die erste Dosis sollte morgens, die zweite mittags und die dritte abends gegeben werden. Die empfohlenen Dosierungsintervalle betragen sechs Stunden zwischen der morgendlichen und der mittäglichen Dosis, sechs Stunden zwischen der mittäglichen und der abendlichen Dosis und zwölf Stunden zwischen der abendlichen Dosis und der ersten Dosis des Folgetages. 

In der Fachinformation wird zu einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht morgens, 10 mg/kg Körpergewicht mittags und 20 mg/kg Körpergewicht abends geraten. Die zubereitete Dosis sollte sofort eingenommen werden. Wird sie im Kühlschrank bei 2 bis 8 ° Celsius aufbewahrt, ist sie innerhalb von 24 Stunden einzunehmen, bei Lagerung bei Raumtemperatur zwischen 15 und 30 ° Cel­sius innerhalb von drei Stunden.

 

Ärzte sollten bei allen Patienten, denen sie das neue Präparat verordnen, die Nierenfunktion und die Blutfettwerte überwachen. Wird zusätzlich ein Corticoid eingenommen, sollte auch der Blutdruck regelmäßig gemessen werden. Generell sind Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung engmaschig zu überwachen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Ataluren wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit 174 gehfähigen männlichen Patienten im Alter von fünf bis 20 Jahren untersucht. Bei allen musste das Vorliegen einer Nonsensmutation im Dystrophin-Gen dokumentiert sein. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 48 Wochen dreimal täglich Placebo oder Ataluren in Dosen von 10, 10 und 20 mg/kg beziehungsweise 20, 20 und 40 mg/kg Körpergewicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beurteilte die Gehfähigkeit anhand der Änderung bei der zurückgelegten Strecke in einem sechsminütigen Gehtest (6-Minute Walk Distance, 6MWD). Nach 48 Wochen zeigte sich, dass Patienten, die Ataluren in Dosen von 10, 10, 20 mg/kg Körpergewicht erhalten hatten, eine mittlere Abnahme der 6MWD von circa 13 Metern aufwiesen und die mittlere 6MWD-Abnahme in der Placebogruppe etwa 44 Meter betrug. Die mittlere beobachtete 6MWD-Änderung ab Baseline bis Woche 48 war also im Ataluren-Arm mit 10, 10, 20 mg/kg Körpergewicht etwa 31 Meter besser als im Placeboarm. Zwischen Ataluren 20, 20, 40 mg/kg Körpergewicht und Placebo gab es keinen Unterschied. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Ataluren 10, 10, 20 mg/kg Körpergewicht den Verlust der Gehfähigkeit der Patienten hinauszögert.

 

Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen traten in der Studie sehr häufig auf. Allerdings erforderten sie im Allgemeinen kein medizinisches Eingreifen und kein Patient brach die Ataluren-Einnahme deswegen ab.

 

Für Apotheker ist es wichtig zu wissen, dass die gleichzeitige Anwendung intravenöser Aminoglykoside kontra­indiziert ist. Der Grund hierfür ist, dass Ataluren die nierentoxische Wirkung dieser Antibiotika potenzieren kann. Die gleichzeitige Anwendung von anderen nephrotoxischen Arzneimitteln ist zwar nicht kontraindiziert, wird aber nicht empfohlen.

 

Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren mit UGT1A9-Induktoren wie Mycophenolat-Mofetil oder BCRP-Hemmern wie Ciclosporin zum Einsatz kommen soll. Das kann sich auf die Pharmakokinetik von Ataluren auswirken. Anders herum kann der neue Wirkstoff auch die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe verändern. Basierend auf In-vitro-Studien ist Ataluren ein UGT1A9-Inhibitor, Inhibitor des organischen Anionentransporters 1 (OAT1), des organischen An­ionentransporters 3 (OAT3) und des organischen, Anionen transportierenden Polypeptids 1B3 (OATP1B3). Vorsicht ist geboten, wenn Ataluren gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die UGT1A9-, OAT1-, OAT3- oder OATP1B3-Substrate sind, da sich die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann. Zu diesen Wirkstoffen zählen Oseltamivir, Aciclovir, Ciprofloxacin, Captopril, Furosemid, Bumetanid, Val­sartan, Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin und Pitavastatin. Vorsichtshalber wird empfohlen, Ataluren nicht in der Schwangerschaft einzunehmen und das Stillen während der Behandlung zu unterbrechen.

 

Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat Ataluren unter Auflagen zugelassen. Das heißt, dass der Hersteller weitere Nachweise zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneistoffs liefern muss. Die EMA wird jährliche neue Informationen prüfen und gegebenenfalls die Fach- und Gebrauchsinformationen des Präparats aktualisieren.

 

--> vorläufige Bewertung: Sprunginnovation 


Ledipasvir


Seit Dezember ist die Kombination Ledipasvir und Sofosbuvir (Harvoni® 90/400 mg Filmtabletten, Gilead) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C zugelassen. Empfohlen wird das Medikament bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1 oder 4 sowie für einige mit dem Genotyp 3 infizierte Patienten. Das Präparat muss nur einmal täglich eingenommen werden.

Ledipasvir bindet an das virale Protein NS5A (Non-Structual Protein 5A). Im Gegensatz zu anderen antiviralen Hepatitis-C-Wirkstoffen handelt es sich bei diesem Target nicht um ein Enzym, sondern um ein Phosphoprotein, das bei der Virusreplikation eine Rolle spielt. Sofosbuvir (Sovaldi®) ist ein oraler nukleotidischer Inhibitor der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B. Hinweise auf eine Kreuzresistenz zwischen den beiden Wirkstoffen gibt es nicht.

Je nach Genotyp und dem Zustand der Leber wird eine Therapie als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin empfohlen. Für Patienten mit den Genotypen 1 oder 4 gilt Folgendes: Ohne Zirrhose sollten sie Harvoni als Monotherapie über zwölf Wochen einnehmen. Liegt zusätzlich eine kompensierte Zirrhose vor, wird eine Dauer von 24 Wochen empfohlen. Sofern eine dekompensierte Zirrhose vorliegt beziehungsweise eine Lebertransplantation ansteht oder bereits erfolgt ist, sollten Patienten Harvoni in Kombination mit Ribavirin einnehmen. Die Dauer der Therapie beträgt in diesem Fall 24 Wochen.

 

Für die Anwendung bei Patienten mit dem Genotyp 3 liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Empfohlen wird für alle vorbehandelten Genotyp-3- Patienten sowie für therapienaive Genotyp-3-Patienten mit Zirrhose eine konservative Behandlungsdauer über 24 Wochen mit Harvoni plus Ribavirin. Keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen für infizierte Patienten mit den Genotypen 2, 5 oder 6 vor. Das neue Präparat sollte daher bei diesen nicht angewendet werden.

 

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette pro Tag, unabhängig von einer Mahlzeit. Ist die Zugabe von Ribavirin erforderlich, sollte sie bei Patienten ohne dekompensierte Zirrhose in zwei Dosen aufgeteilt werden, die jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Ribavirin-Dosis richtet sich in diesem Fall nach dem Gewicht: Patienten mit einem Körpergewicht unter 75 kg bekommen 1000 mg; darüber 1200 mg. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sollte mit Ribavirin in einer Anfangsdosis von 600 mg täglich in Teildosen begonnen werden. Wird diese gut vertragen, kann bis maximal 1000 mg (bis 75 kg) beziehungsweise 1200 mg (schwerer als 75 kg) täglich erhöht werden. Wird die Anfangsdosis nicht gut vertragen, ist die Dosis entsprechend der Hämoglobin-Konzentration zu reduzieren. Tritt eine schwerwiegende, möglicherweise auf Ribavirin zurückführende Nebenwirkung auf, sollte die Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Nach dem Absetzen kann versucht werden, die Ribavirin-Behandlung mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und diese bis 800 mg täglich zu steigern. Nicht empfohlen wird, die ursprünglich vorgesehene Dosis von 1000 mg oder 1200 mg zu erreichen.

 

Hat der Patient innerhalb von fünf Stunden nach der Harvoni-Einnahme erbrochen, sollte er eine zusätzliche Tablette einnehmen. Ist das Erbrechen nach mehr als fünf Stunden erfolgt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Beim Vergessen einer Tablette ist diese einzunehmen, sofern der übliche Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt. Die folgende Dosis sollte dann wieder wie gewohnt eingenommen werden. Beträgt der Abstand bereits 18 Stunden oder länger, soll der Patient warten und die nächste Tablette erst zum gewohnten Einnahmezeitpunkt schlucken.

Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Für Patienten mit schwerer Funktionsstörung oder für hämodialysepflich­tigen Patienten mit terminaler Nieren­insuffizienz liegen keine Daten vor. Ebenfalls nicht angepasst werden muss die Dosis bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunk­tionsstörung. Für Patienten mit dekompensierter Zirrhose sind Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit vorhanden.

 

Harvoni ist kontraindiziert zusammen mit Johanniskraut oder Rosuva­statin. Die gleichzeitige Anwendung mit Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was das Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse erhöht. Da die Tabletten den Azofarbstoff Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110) sowie Lactose enthalten, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galac­tose-Malabsorption das neue Präparat nicht einnehmen.

 

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit HIV-Koinfektion, da Harvoni die Exposition von Tenofovir erhöht. Dies gilt vor allem, wenn Letzteres zusammen mit Ritonavir oder Cobicistat verabreicht wird. Harvoni-Patienten, die gleichzeitig eine Fixkombination aus Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir oder Tenofovir in Kombination mit einem geboosterten Proteaseinhibitor bekommen, sollten daher engmaschig auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.

 

Wie viele der anderen Hepatitis-C-Medikamente hat Harvoni ein hohes Wechselwirkungspotenzial. Ledipasvir ist in vitro ein Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins BCRP und kann die intestinale Resorption gleichzeitig angewendeter Substrate dieser Transporter erhöhen. Zudem scheint Ledipasvir ein schwacher Induktor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C und UGT1A1 zu sein. In vitro hemmt der Arzneistoff die intestinalen Enzyme CYP3A4 und UGT1A1. Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die von diesen Isoenzymen verstoffwechselt werden, sollten mit Vorsicht angewendet werden.

 

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate von P-gp und BCRP. Starke P-gp-Induktoren wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin können zur einer Abnahme der Plasmakonzentrationen beider Inhaltsstoffe von Harvoni führen und sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden. Dagegen kann der neue Arzneistoff mit Inhibitoren des P-gp oder BCRP gleichzeitig eingenommen werden.

 

Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, müssen Patientinnen und Partnerinnen von Patienten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Therapieende verwenden. Da bisher keine oder nur begrenzte Daten zu Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni während der Anwendung in der Schwangerschaft vorliegen, sollte die Einnahme während der Schwangerschaft vermieden werden. Gleiches gilt während der Stillzeit.

Die Zulassung basiert auf drei Phase-III-Studien (ION-1 bis -3) an insgesamt 1950 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1. In allen drei Studien wurde jeweils in einem Arm auch Ribavirin verabreicht, was sich aber auf die Ansprechraten nicht auswirkte. Primärer Endpunkt war das virologische Ansprechen nach zwölf Wochen (SVR12). Diesen erreichten in ION-3 mit 647 nicht zirrhotischen Patienten ohne Vorbehandlung in diesem Zeitraum 96 Prozent. Bei Patienten mit einer Viruslast unter sechs Millionen I.E./ml betrugen die Heilungsraten sogar 97 Prozent bei einer achtwöchigen Therapiedauer (ION-3). Bei therapie­naiven Patienten mit oder ohne Zirrhose betrugen die Heilungsraten in ION-1 nach zwölf beziehungsweise 24 Wochen Therapie 99 beziehungsweise 98 Prozent. Bei vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose war in ION-2 insbesondere die 24-wöchige Therapie mit Harvoni erfolgreich und führte zu Heilungsraten von 99 Prozent.

 

In einer offenen Phase-II-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit mit oder ohne Ribavirin bei 51 therapienaiven Hepatitis-C-Patienten vom Genotyp 3 mit oder ohne Zirrhose untersucht. Die Patienten erhielten zwölf Wochen lang entweder Harvoni oder Harvoni plus Ribavirin. Die SVR12-Raten betrugen 64 beziehungsweise 100 Prozent in der Kombinationsgruppe.

 

Insgesamt war die Monotherapie mit Harvoni gut verträglich. 99 Prozent der Patienten führten die Therapie wie vorgesehen zu Ende, nur sechs Patienten brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Häufigste Nebenwirkungen waren Erschöpfung und Kopfschmerzen.

 

--> vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

Kommentar

Einmal Sprung, einmal Schritt

Mit Ataluren ist zum Ende des Jahres die elfte Substanz von insgesamt 44 neuen Stoffen eingeführt worden, die trotz der zögerlich erteilten Zulassung der EMA als Sprunginnovation bewertet werden kann. Ataluren ist ein Orphan Drug und ermöglicht erstmalig eine erfolgreiche medikamentöse Therapie bei der als Folge einer Nonsensmutation auftretenden Duchenne-Muskeldystrophie .

 

Mit Ledipasvir (in Kombination mit Sofosbuvir) kam ein neues Hepatitis-C-Arzneimittel auf den Markt, das zwei der bekannten verschiedenen Angriffspunkte der antiviral wirkenden Stoffe bei der Virusvermehrung erfolgreich kombiniert und deshalb als Schritt­innovation angesehen werden kann.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Universität Marburg

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