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Synthese: Wie kam N-Nitrosodimethylamin ins Valsartan?

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Nach aktuellen Vermutungen könnte bereits seit einer Umstellung des Herstellungsverfahrens im Jahr 2012 bei der Produktion von Valsartan beim chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceuticals als Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA) entstanden sein. Bei dem neuen Verfahren kann NDMA als Nebenprodukt gebildet werden, informiert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf seiner Homepage. Demnach könne NDMA bei einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstehen. Welches Verfahren genau Zhejiang Huahai Pharmaceuticals einsetzt, ist bislang nicht veröffentlicht worden.


NDMA ist eine flüssige, wasserlösliche Substanz, die keinen charakteristischen Geruch besitzt. Chemisch gehört sie zur Gruppe der Nitrosamine. Die Internationale Agentur für Krebsforschung der WHO (IARC) und die EU stufen die Substanz als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen ein. «Es gibt eine Vielzahl von Synthesewegen für Sartane», erläutert Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Uni Frankfurt, gegenüber der Pharmazeutischen Zeitung. Bekannt sei das Syntheseverfahren des Originalherstellers Novartis. Hier könne man ausschließen, dass Nitrosamine als Nebenprodukt entstehen, so Schubert-Zsilavecz.

Laut BfArM wurde die Änderung der Produktionsweise beim chinesischen Hersteller vom Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) bewertet. Das EDQM als verantwortliche Behörde prüft derzeit, seit wann die Verunreinigung nachweisbar ist. Zudem prüft sie, ob es auch NDMA-Verunreinigungen bei anderen Valsartan-Herstellern gibt, die einen vergleichbaren Syntheseweg nutzen. Unklar ist derzeit auch noch, ob NDMA auch bei der Herstellung anderer Sartane entstehen könnte. Für den Wirkstoff Valsartan gibt es laut BfArM unterschiedliche Wirkstoffquellen mit verschiedenen Herstellungsmethoden.

Aufgefallen war die Verunreinigung bei Zhejiang Huahai Pharmaceutical selbst, als das Unternehmen im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller in Spanien eine entsprechende Untersuchung durchgeführt hat. Bislang liegen dem BfArM noch keine Informationen darüber vor, ob und in welchen Mengen NDMA in den zurückgerufenen Fertigarzneimitteln nachgewiesen werden konnte. Das prüfen derzeit die Pharmaunternehmen. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA arbeitet derweil an einer EU-weiten einheitlichen Bewertung des möglichen Risikos. (dh)

 

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12.07.2018 l PZ

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