MAusmodell: Forscher machen Peptide oral verfügbar

Ein internationales Forscherteam hat eine Technik entwickelt, mit der Peptide unbeschadet die Magenpassage überstehen und von den Darmzellen aufgenommen werden. In einer Pressemitteilung der federführenden TU München ist von einem «Durchbruch für Peptid-Medikamente» die Rede. Denn bislang müssen diese Ketten aus Aminosäuren in der Regel injiziert werden. Eine orale Einnahme würde die Arzneimittelgabe deutlich vereinfachen.

Zunächst müssen Peptide durch den Magen, ohne aufgespalten zu werden. «Hier haben wir in den vergangenen Jahren einige wirksame Strategien entwickelt: Schwerer angreifbar sind beispielsweise ringförmige Peptide», erklärt Studienleiter Professor Dr. Horst Kessler. Weitere Tricks seien etwa der Schutz von Amiden mit Methylgruppen und der Einbau von spiegelverkehrt aufgebauten D-Aminosäuren, was den Angriff der Verdauungsenzyme erschwert. Doch an der nächsten Hürde, der Aufnahme über die Darmzellen, scheiterten bislang die meisten Versuche.

Kessler und sein Team designten nun zunächst ein einfaches ringförmiges Peptid aus sechs Molekülen der einfachsten Aminosäure, dem Alanin. An der Peptidbindung tauschten sie Wasserstoffatome gegen Methylgruppen aus. Bestimmte Varianten wurden in Laborversuchen von Zellen aufgenommen. «Es sieht so aus, als könnten zyklische Hexapeptide mit einer bestimmten Struktur ein vorhandenes Transportsystem nutzen», so Kessler.

Im zweiten Schritt bauten die Forscher die Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure in das Hexapeptid ein. Diese Folge gilt als Erkennungssequenz für bestimmte Integrine, Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dabei maskierten die Wissenschaftler sowohl die negativ geladene Seitenkette der Asparaginsäure als auch die positiv geladene des Arginins mit Schutzgruppen. Ohne diese Schutzkappen war das Molekül nicht oral bioverfügbar. Um an den Integrin-Rezeptor binden zu können, müssen die Schutzgruppen jedoch wieder abgespalten werden. Dies passiert laut den Forschern automatisch nach Aufnahme ins Blut durch entsprechende Enzyme.

In Tests an Mäusen konnten die Forscher zeigen, dass das neu designte zyklische Hexapeptid bei oraler Gabe schon in niedriger Dosierung das Wachstum von Blutgefäßen anregte. Die Wirkung unterschied sich nicht von der bei Vergleichstieren, die das unmaskierte Hexapeptid gespritzt bekamen, berichten sie in «Angewandte Chemie».

Die neue Technik soll bei der Entwicklung neuer Arzneimittel und -formen helfen. «Mit unserer Arbeit liefern wir eine Strategie, wie die Herausforderungen der Stabilität, der Aufnahme in den Körper und der biologischen Wirksamkeit gelöst werden können», sagt Kessler. «In Zukunft wird es damit sehr viel leichter, Peptid-Medikamente herzustellen, die einfach als Saft oder Tablette gegeben werden können.» Derzeit finden sich nach Angaben der TU München rund 500 Peptid-basierte Arzneistoffe in der klinischen Entwicklung. Insbesondere die Integrine gelten als interessante Targets, da sie eine wichtige Rolle in der Kommunikation der Zellen im Körper spielen. (dh)

DOI: 10.1002/ange.201709709

21.02.2018 l PZ

Foto: TUM/Michael Weinmüller