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Ketamin: Metabolit wirkt rasch antidepressiv

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Ein Stoffwechselprodukt des Anästhetikums Ketamin ist für dessen rasche antidepressive Wirkung verantwortlich. Das berichten Forscher um Dr. Panos Zanos von der University of Maryland School of Medicine in Baltimore im Fachjournal «Nature». Die Gabe des Metaboliten allein reduzierte im Tierversuch die depressiven Symptome der Mäuse, ohne eine anästhetische, dissoziative oder suchtauslösende Wirkung zu zeigen.

 

«Die Entdeckung verändert unser Verständnis darüber, wie diese rasche antidepressive  Wirkung zustande kommt, fundamental und wird eventuell die Entwicklung von effektiveren und sichereren Therapien ermöglichen», erklärt Carlos Zarate vom National Institute of Mental Health, der an der Untersuchung beteiligt war, in einer Pressemitteilung. Vorherige Untersuchungen hatten gezeigt, dass Ketamin innerhalb von Stunden oder sogar Minuten antidepressiv wirkt. Dieser Effekt hält nach einer einzelnen Dosis mehrere Wochen an. Bei gängigen Antidepressiva dauert es bis zum Eintreten einer Wirkung Tage bis Wochen. Doch als Antidepressivum kann die Substanz, trotz der Zulassung als Anästhetikum, nicht eingesetzt werden, da sie auch dissoziativ und euphorisierend wirkt und somit ein Abhängigkeitspotenzial besitzt. Der Wirkstoff Ketamin wird zum Teil als Partydroge missbraucht.

 

Um einen sicheren Wirkstoff ohne Suchtpotenzial zu entwickeln, untersuchten die Forscher um Zanos den Wirkmechanismus genauer. Die Substanz blockiert den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) auf Nervenzellen. Bislang ging man davon aus, dass die antidepressive Wirkung von Ketamin auf der Blockade dieses Glutamat-Rezeptors beruht. Allerdings zeigten NMDA-Rezeptor-Inhibitoren in klinischen Studien keinen vergleichbaren antidepressiven Effekt wie Ketamin. Die Forscher vermuteten daher, dass weitere Mechanismen beteiligt sind.

 

Das Team schaute sich deshalb die Stoffwechselprodukte des Arzneistoffs genauer an. Bei Ketamin handelt es sich um ein Racemat aus (S)- und (R)-Ketamin. Die Forscher konnten ein Abbauprodukt, das sogenannte (2R,6R)-Hydroxynorketamin, identifizieren, das im Tierversuch eine antidepressive Wirkung zeigte. Blockierten die Forscher den enzymatischen Abbau von Ketamin und damit die Bildung des Stoffwechselprodukts, blieb die antidepressive Wirkung aus. Applizierten sie dagegen diese Substanz allein, zeigte sich ein stimmungsaufhellender Effekt, der mit der Ketamin-Wirkung vergleichbar war und etwa drei Tage anhielt. Wie die Forscher feststellten, blockiert (2R,6R)-HNK nicht den NMDA-Rezeptor, sondern aktiviert eine andere Gruppe von Glutamat-Rezeptoren mit der Bezeichnung AMPA. Blockierten die Forscher die AMPA-Rezeptoren, wurde die antidepressive Wirkung von (2R,6R)-HNK unterbunden. Den Untersuchungen zufolge hat der Metabolit keine dissoziativen, euphorisierenden oder suchtauslösenden Effekte.

 

Bislang handelt es sich ausschließlich um Studien mit Mäusen. Wenn sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen ließen, könnte (2R,6R)-HNK oder andere an den AMPA-Rezeptoren ansetzende Wirkstoffe eine neue Option in der Therapie von Depressionen darstellen, hoffen die Forscher. Sie planen nun, Sicherheits- und Toxizitätstests mit der Substanz durchzuführen, um dann klinische Untersuchungen beginnen zu können. (ch)

 

DOI: 10.1038/nature17998

 

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06.05.2016 l PZ

Foto: Fotolia/Sebastian Kaulitzki