 |  | Annette Rößler |
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01.12.2025 07:00 Uhr |
Im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung machen sich bei Menschen mit Alzheimer-Erkrankung erste Gedächtnisprobleme bemerkbar. Die Patienten sind jedoch noch selbstständig. / © Adobe Stock/De Visu
In Deutschland leben schätzungsweise 1,8 Millionen Menschen mit einer Demenzerkrankung. Mit einem Anteil von 60 bis 70 Prozent ist die Alzheimer-Krankheit die häufigste Demenzform. Die symptomatische Phase der Erkrankung verläuft in der Regel in vier Stadien, deren erste durch leichte Beeinträchtigungen des Denkens und Erinnerns gekennzeichnet ist und als leichte kognitive Störung (Mild Cognitive Impairment, MCI) bezeichnet wird.
Bereits in dieser Phase sind im Gehirn der Betroffenen Ablagerungen von β-Amyloid-(Aβ-)Plaques nachweisbar. Diese sowie Fibrillen aus hyperphosphoryliertem τ-Protein sind typisch für die Alzheimer-Krankheit. Aβ und τ scheinen zusammen den fortschreitenden Gedächtnisverlust der Patienten zu verursachen, wobei die genauen Mechanismen noch nicht aufgeklärt sind.
Mit Lecanemab (Leqembi®) kam im September 2025 ein erster gegen Aβ gerichteter Antikörper auf den Markt, der zu einem Abbau der Plaques bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit führt. Die Anwendung kann bei Patienten in der Frühphase der Erkrankung den kognitiven Abbau verlangsamen. Infolge des Abbaus der Aβ-Plaques kann es unter Lecanemab zu Ödemen und Blutungen im Gehirn kommen (Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien, ARIA-E beziehungsweise ARIA-H). Deshalb sind vor und während der Anwendung häufige Kontrollen im MRT vorgeschrieben. Homozygote Träger des Gens ApoEε4, die ein besonders hohes Risiko für ARIA haben, sind von der Anwendung ausgeschlossen.
Donanemab (Kisunla® 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Lilly) verfolgt denselben therapeutischen Ansatz wie Lecanemab und führt wie dieses zu einem Abbau der Aβ-Plaques. Anders als Lecanemab greift Donanemab allerdings nicht an Aβ, sondern an dessen N3-Pyroglutamat (N3pG) an. Dieses ist Bestandteil der Plaques, weshalb die Ablagerungen sich unter Donanemab rasch auflösen. Dagegen verhindert Lecanemab in erster Linie die Neubildung von Plaques und führt nur sekundär zu deren Abbau. Donanemab räumt die Plaques somit schneller ab als Lecanemab.
Angewendet werden darf Donanemab bei Patienten mit der klinischen Diagnose einer MCI und leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit, bei denen eine Aβ-Pathologie bestätigt wurde. Mittels eines validierten Gentests muss nachgewiesen sein, dass die Patienten nicht ApoEε4-homozygot sind. Die Anwendung erfolgt nach einer zentralen Registrierung ausschließlich über ein kontrolliertes Zugangsprogramm. Jeder Patient, der mit Donanemab behandelt wird, erhält einen Patientenpass, den er stets mitführen sollte.
Donanemab wird alle vier Wochen intravenös gegeben. Die erste Dosis beträgt 350 mg, die zweite 700 mg, die dritte 1050 mg und die vierte sowie alle weiteren Dosen 1400 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Amyloid-Plaques entfernt sind, maximal jedoch 18 Monate. Schreitet die Erkrankung vor Ablauf der maximalen Behandlungsdauer zu einer mittelschweren Alzheimer-Demenz vor, ist ein Abbruch der Therapie zu erwägen.
ARIA sind die wichtigste – und auch die häufigste – Nebenwirkung von Donanemab. Sie wurden in der Zulassungsstudie unter Donanemab bei 37,6 Prozent der heterozygoten Träger von ApoEε4 beziehungsweise bei 24,7 Prozent der Patienten ohne das Risikogen beobachtet. ARIA sind meist eine Anfangskomplikation der Therapie, wenn die Plaques schrumpfen. ARIA-H und ARIA-E treten in der Regel gemeinsam auf, wobei die Ödeme sich typischerweise mit der Zeit auflösen, während sich die Hämosiderin-Einlagerungen stabilisieren können.
Mögliche Symptome von ARIA sind Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindel, Tremor, Seh-/Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle. Vor Beginn der Therapie muss ein MRT gemacht werden, um auszuschließen, dass bereits ARIA vorhanden sind. Danach sind MRT-Aufnahmen vor der zweiten, dritten, vierten und siebten Infusion vorgeschrieben, bei heterozygoten ApoEε4-Trägern zusätzlich vor der zwölften Infusion, und jederzeit bei Bedarf. Treten ARIA auf, hängt es vom Schweregrad und von den Symptomen ab, ob die Therapie unterbrochen oder gestoppt werden sollte.
Da Blutungsstörungen das ARIA-Risiko erhöhen, dürfen Patienten mit unkontrollierten Blutungsstörungen nicht mit Donanemab behandelt werden. Dasselbe gilt für Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck und solchen, die Antikoagulanzien einnehmen. Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist erlaubt.
Im klinischen Studienprogramm TRAILBLAZER-ALZ wurde Donanemab teilweise in unterschiedlichen Dosierungen und auch bei ApoEε4-homozygoten Patienten getestet, sodass die Ergebnisse zum Teil nicht für die Zulassung herangezogen werden konnten. In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 kam das nun zugelassene Dosierungsschema zum Einsatz und es waren insgesamt 1447 Patienten mit nur einer oder keiner Kopie des ApoEε4-Gens beteiligt. Von diesen erhielten 717 Donanemab und 730 Placebo über maximal 72 Wochen. Eine zusätzliche symptomatische Therapie mit einem Acetylcholinesterasehemmer und/oder Memantin war gestattet.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Kognition und Funktion, gemessen anhand der integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) vom Ausgangspunkt bis Woche 76. Dieses Tool misst die Kernbereiche des klinischen Kontinuums der Alzheimer-Krankheit und reicht von 0 bis 144. Niedrigere Werte bedeuten eine schlechtere kognitive und funktionelle Leistung.
Bei den Patienten der Verumgruppe sank der iADRS von durchschnittlich 104,35 Punkten im Verlauf um 10,82 Punkte, bei den Patienten der Placebogruppe von durchschnittlich 103,48 Punkten um 13,47 Punkten. Der Unterschied zwischen den Gruppen betrug somit 2,65 Punkte.
Kisunla ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C und im Umkarton zu lagern. Bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) ist das Präparat bis zu drei Tage lagerfähig. Vor der Anwendung muss das Konzentrat mit 0,9-prozentiger NaCl-Lösung verdünnt werden.
Nach jahrelanger Entwicklung und Prüfung in Studien kamen nun kurz hintereinander zwei bei der Alzheimer-Erkrankung eingesetzte Antikörper in den deutschen Handel. Obwohl Lecanemab hinsichtlich der Markteinführung knapp die Nase vorn hatte, kann auch Donanemab vorläufig bei den Sprunginnovationen eingruppiert werden. Die beiden Antikörper sind die ersten verlaufsmodifizierenden Therapeutika bei der Alzheimer-Erkrankung. Heilen können sie die Erkrankung nicht, aber den Verlauf bei geeigneten Patienten verzögern. Damit ist ein wichtiger Anfang geschafft. Zukünftig werden vielleicht weitere Wirkstoffe mit besseren Effekten folgen.
Donanemab und Lecanemab weisen einige Gemeinsamkeiten auf, es gibt aber auch Unterschiede. Beide wirken gegen Amyloid-β im Gehirn und werden in frühen Krankheitsstadien eingesetzt. Die Herausforderung ist es in beiden Fällen, geeignete Patienten rechtzeitig zu finden. Beide Antikörper zeigen eine moderate Verlangsamung des kognitiven Abbaus und beide können ARIA auslösen.
Die Targets der Antikörper sind ähnlich. Während Lecanemab vor allem an die löslichen Protofibrillen bindet, dockt Donanemab an die modifizierte Form von Amyloid-β in den Plaques an. Lecanemab wird alle zwei Wochen infundiert, Donanemab alle vier Wochen. Der wohl interessanteste Unterschied ist, dass die Therapie mit Donanemab zeitlich begrenzt ist, abhängig von der Plaque-Clearance. Die maximale Therapiedauer beträgt 18 Monate.
Ein direkter Vergleich der beiden Konkurrenten wäre natürlich wünschenswert. Im indirekten Vergleich ist Donanemab offenbar etwas wirksamer als Lecanemab, dafür aber auch möglicherweise mit einem etwas höheren ARIA-Risiko verbunden.
In den kommenden Monaten und Jahren gilt es, weitere offene Fragen zu beantworten. Beispielsweise, ob es hinsichtlich der Wirksamkeit Gender-Effekte gibt oder ob auch Betroffene mit Mischformen der Demenz (Alzheimer-Demenz und vaskuläre Demenz) von einer Therapie mit den Antikörpern profitieren.
Sven Siebenand, Chefredakteur
