Zweiarmige Hoffnungsträger

Deregulierte Proteine sind an der Entstehung vieler Krankheiten beteiligt. Die Eiweißmoleküle sind jedoch in etwa 80 Prozent der Fälle nicht therapeutisch angreifbar, gelten als »undruggable«. »Das liegt daran, dass klassische Wirkstoffe oder monoklonale Antikörper an eine aktive Bindungsstelle des Enzyms oder Rezeptors binden müssen«, sagte Professor. Dr. Stefan Knapp vom Institut für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität und Forschungsgruppenleiter am Buchmann Institut für Molekulare ­Lebenswissenschaften in Frankfurt am Main gegenüber der PZ. »Bei den meisten Proteinen gibt es jedoch keine ­angreifbare Ligandenbindestelle im ­aktiven Zentrum.«

Sogenannte PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras = auf die Proteolyse abzielende duale Moleküle) geben nun Anlass für Hoffnung. Substanzen aus der neuen Wirkstoffklasse sind nicht mehr auf das Vorhandensein einer aktiven Bindungsstelle angewiesen, sondern können irgendwo an die Zielstruktur binden. Für ihre Funktion nutzen sie das natürliche Protein-Abbausystem der Zellen. Normalerweise wendet die Zelle dieses an, um selektiv bestimmte Proteine abzubauen und in ihre ­Bestandteile, die Aminosäuren, zu zerlegen. Vom Aufbau her erinnern PRO­TACs an Hanteln. »Es handelt sich dabei um relativ große Moleküle, bei denen zwei Bindungsarme mit einem Mittelteil, dem Linker, verknüpft sind«, so Knapp. Für die Wirkung ist die Struktur der Bindungsstellen an den beiden ­Armen entscheidend. Sie muss so ­beschaffen sein, dass sich ein Arm an das Target-Protein knüpfen kann und der andere an eine E3-Ubiquitin-Ligase. Die physiologische Aufgabe der verschiedenen Ubiquitin-Ligasen besteht darin, in einem dreistufigen Prozess Proteine mit mehreren Ubiquitin-­Molekülen zu markieren. Auf diese Weise gekennzeichnete Eiweißmoleküle sind dem Abbau durch das Proteasom freigegeben.

PROTACs bringen Proteine, die gezielt entfernt werden sollen, und die Ubiquitin-Ligasen zusammen. Nach der Ubiquitinierung des Zielproteins durch eine E3-Ligase löst sich das PRO­TAC-Molekül aus der Bindung und kann das nächste Protein greifen. Diese »catch-and-release-Aktion« kann beliebige Male wiederholt werden. »Durch diesen besonderen Wirkmechanismus werden nur sehr kleine Mengen an Arzneistoff benötigt«, erklärte der Experte. »Bei klassischen Wirkstoffen müssen hingegen ausreichend Mengen an ­Molekülen vorhanden sein, um genug Bindungsstellen für einen spürbaren Effekt zu besetzen.«

Die Geschichte der PROTACs reicht zurück bis ins letzte Jahrhundert. 1999 beschrieben die beiden Wissenschaftler John Kenten und Steven Roberts in einem Patent eine Methode, das ­zell­eigene Protein-Abbausystem für therapeutische Zwecke zu nutzen (go.nature.com/2vyjf9l). Das erste ent­wickelte PROTAC, Protac-1, konnte das tumorassoziierte Enzym Methionin-Aminopeptidase 2 (METAP2) in ­Extrakten der Eier des Krallenfrosches (Xenopus laevis) in den Abbau zwingen. Auf diesem ­Level handelte es sich allerdings noch um rein experimentelle Grundlagenforschung. Ein Problem der PROTACs der ersten Generation wie Protac-1 ­bestand zum Beispiel darin, dass sie zu groß waren, um in Zellen einzudringen. Ihr Nutzen beim Menschen war entsprechend gering.

Die Entwicklung voran brachte ausgerechnet das in Verruf geratene Thalidomid. Der in Contergan enthaltene Arzneistoff hatte in den späten 1950er- und frühen 1960er-Jahren bei Einnahme während der Schwangerschaft zu zahlreichen Fällen von kindlichen Fehlbildungen der Gliedmaßen gesorgt. Es zeigte sich, dass Thalidomid an die ­Domäne einer Ubiquitin-Ligase (Cere­blon, CRBN) bindet und dadurch den Abbau einiger Proteine stört, die für die Entwicklung von Gliedmaßen wichtig sind. Diese Wirkungsweise wurde zum Vorbild für PROTACs. 2015 publizierten drei Teams von Wissenschaftlern nahezu zeitgleich über kleinmolekülige PROTACs, die wirkstoffartige Aktivität aufwiesen. Sie erwiesen sich nicht nur als deutlich stabiler als die ersten großen PROTACS, sondern waren auch in der Lage, die Zellbarrieren zu überwinden. Warum die neueren PRO­TACs recht effizient in Zellen eindringen können, ist unklar. Möglicherweise erkennen zellinterne Transportsysteme in den Chimären zwei verschiedene Proteine. Zudem ist zu beachten, dass dank ihrer Wiederverwendbarkeit nur relativ kleine Mengen an PROTACs in der Zelle vorhanden sein müssen.

Aktuell nutzen Forscher hauptsächlich zwei Domänen von E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexen als Bindungsstelle für PROTACs. So ist neben CRBN auch der Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (pVHL) erfolgreich für die Entwicklung von PROTACs verwendet worden. »In unserem Körper gibt es allerdings mehr als 600 E3-Ligasen. Zumindest theoretisch ist das Potenzial an weiteren Angriffspunkten für PROTACs also immens«, sagte Knapp, der auch am vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projekt CANCER, das der Entwicklung neuer ­Tumortherapien mit PROTACs dient, beteiligt ist.

Zwei erste PROTAC-Kandidaten befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung. ARV-110 zielt auf den Androgen-Rezeptor ab. Durch dessen Zerstörung soll Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) geholfen werden, bei denen der Krebs trotz zwei oder mehr vorherigen Therapien fortgeschritten ist. In einer aktuellen Phase-I-Studie testen Wissenschaftler das neue Medikament an 30 Patienten. 2020 sollen erste Ergebnisse vorliegen. Der zweite Wirkstoffkandidat, ARV-471, hat das Protein Estrogen-Rezeptoren (ER) als Target. Indiziert soll ARV-471 bei Frauen mit ER positivem/HER2 negativem, metastasiertem Brustkrebs sein. Eine Phase-I-Studie soll im dritten Quartal dieses Jahres starten.

Beide Krebsarten sind heute bereits mit anderen Arzneimitteln adressierbar. Allerdings kann mit den herkömmlichen Medikamenten nicht allen Betroffenen geholfen werden. An ihre Grenzen stoßen die klassischen Wirkstoffe beispielsweise bei mCRPC-Patienten mit sehr hohen Androgen-­Rezeptor-Spiegeln oder mit Mutationen im Rezeptor. Ein weiterer Vorteil der PROTAC-Technologie könnte sein, dass die Wirkung im Körper vermutlich länger fortbesteht. »Die längere Wirkdauer ist dadurch bedingt, dass der Effekt solange anhält, bis die Zelle die zum Abbau gezwungenen Proteine wieder neu hergestellt hat«, sagte Knapp. Zudem besteht die Hoffnung, dass durch seltenere Einnahmen und durch wesentlich niedrigere Konzentrationen des Wirkstoffes auch weniger Nebenwirkungen auftreten. Durch die Verwendung von zellspezifischen Ubiquitin-Ligasen könnte zudem eine gezielte Wirkung in einem bestimmten Gewebe erreicht werden.

Denkbar als zukünftiges Zielprotein von PROTACs ist auch der Transkriptionsfaktor c-MYC. C-MYC gilt als ein wichtiger Faktor bei der Krebsentstehung und spielt eine bedeutende Rolle bei der Zellteilung und für das Wachstum von Organismen. Möglicherweise könnte sich durch eine pharmakologische Hemmung des c-MYC-Proteins das Wachstum von Tumoren aufhalten lassen. Auch das τ-Protein, das mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert wird, bringen Wissenschaftler als ein mögliches Ziel ins Gespräch. Einige Forscher hoffen auch, mit PRO­TACs bald schlagkräftige Waffen gegen einige Infektionskrankheiten, etwa solche, die durch Viren oder intrazelluläre, multiresistente Bakterien verursacht werden, in der Hand zu haben. Knapp warnt hingen vor verfrühter Euphorie: »Zunächst einmal wird ein wichtiger Schritt sein, dass die ersten Humanstudien eine zuverlässige Wirkung der PROTACs im Menschen bestätigen.«