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Sequenzielle Nephronblockade

Zu viel des Guten

Diuretika gehören bei diversen kardiovaskulären Erkrankungen zu den Medikamenten der ersten Wahl. Eine Kombination unterschiedlicher Wirkstoffklassen kann jedoch zu viel des Guten sein, wie ein Fallbeispiel aus der Arzneimittelinitiative Sachsen-Thüringen (ARMIN) zeigt.
Saskia Fuhrmann
Jane Schröder
07.03.2019
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Ein 69-jähriger ARMIN-Patient nimmt laut eigenen Angaben zur Behandlung von Bluthochdruck in der Dauermedikation die Medikamente Hydrochlorothiazid (25 mg, 1-0-0), Torasemid (5 mg, 1-0-0), Bisoprolol (5 mg, 1-0-0) und Ramipril (5 mg, 1-0-0) ein. Ist die Kombinationsbehandlung mit einem Thiazid und einem Schleifendiuretikum sinnvoll und liegt eine Indikation dafür vor?

Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCT) zählen zu den Arzneimitteln der ersten Wahl in der Behandlung der arteriellen Hypertonie. Die Erhaltungsdosis ist in der Regel einmal täglich 12,5 mg HCT. Thiazide haben im Vergleich zu Schleifendiuretika eine schwächere natriuretische Wirkung. Bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck werden sie aufgrund ihrer längeren Wirkdauer bevorzugt.

Thiazide senken nachweislich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Eine absolute Kontraindikation ist Gicht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrations­rate < 45 ml/min) sind sie nur eingeschränkt wirksam. Bei einer GFR < 30 ml/min sollten statt Thiaziden Schleifen­diuretika wie Torasemid eingesetzt werden, da HCT bei diesen Patienten unwirksam ist. Die kombinierte Einnahme von Thiaziden und Schleifendiuretika wird in der europäischen Leitlinie zur Therapie der arteriellen Hypertonie ohne weitere Begleiterkrankungen nicht empfohlen.

In der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz gelten Diuretika als symptomverbessernd und sind ab NYHA II bei Flüssigkeitsretentionen indiziert. Diuretika haben unterschied­liche Angriffsorte innerhalb des Nephrons, der funktionellen Grundeinheit der Niere. Carboanhydrase-Hemmer blockieren die Rückresorption des fil­trierten Natriums im proximalen Tubulus, während Schleifendiuretika im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Thiazide im frühdistalen Tubulus wirksam sind. Kaliumsparende Diuretika greifen am spätdistalen Tubulus und am Sammelrohr an. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die natriuretische Wirkung der Thiazide meist nicht ausreichend. Schleifendiuretika haben eine höhere Wirkstärke. Sie zeigen über einen weiten Konzentrationsbereich eine annähernd lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Bei Dosissteigerung wird somit eine immer stärkere Saliurese und Diurese erzeugt. Die Erhaltungsdosis von Torasemid zur Behandlung von Hypertonie beträgt in der Regel 2,5 bis 5 mg täglich, zur Behandlung von Ödemen kann die Dosis auf 20 mg, in Einzelfällen sogar auf 40 mg pro Tag gesteigert werden.

Resistenz gegen Diuretika

Mit zunehmender Behandlungsdauer kann sich eine Resistenz gegenüber Schleifendiuretika entwickeln. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom ist das effektiv zirkulierende Blutvolumen vermindert. Das inadäquate Ansprechen auf eine Therapie mit Schleifen­diuretika (Diuretikaresistenz) ist meist dadurch bedingt, dass in weiter distal gelegenen Abschnitten des Nephrons eine verstärkte (kompensatorische) Natriumrückresorption auftritt. In diesen Fällen kann durch eine Dosissteigerung von Schleifendiuretika kein Diu­resezuwachs erzielt werden. Durch die gleichzeitige Gabe des distal-tubulär wirkenden Thiazids wird die Rück­resorption unterbunden und die Natriumausscheidung im Endharn steigt deutlich an. Bei Patienten mit therapieresistenten Ödemen wird daher zu einer Kombinationstherapie mit einem Schleifendiuretikum mit einem Thiazid geraten. Die Kombination beider Diuretika-Gruppen wird als sequenzielle Nephron­blockade bezeichnet.

Während Thiazide bei Patienten mit GFR < 30 ml/min nicht eingesetzt werden sollten, können sie bei Patienten mit therapieresistenten Ödemen in Kombination mit Schleifendiuretika mit Vorsicht angewendet werden. Die Einnahme von Schleifendiuretikum und HCT sollte bei oraler Anwendung zeitgleich erfolgen.

Eine Langzeittherapie mit Diuretika, insbesondere eine sequenzielle Nephronblockade, kann zu starken Kalium- und Magnesiumverlusten führen. Daher wird eine regelmäßige Kontrolle der Elektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, vor Therapiebeginn, ein bis zwei Wochen nach jeder Dosissteigerung, nach drei Monaten, dann in sechsmonatlichen Intervallen und bei Therapieänderungen empfohlen.

Bei dem ARMIN-Patienten fällt insgesamt auf, dass die Kombination von HCT und Torasemid mit dem Ziel der Blutdrucksenkung nicht indiziert ist. Aus dem Gespräch mit dem Patienten geht nicht hervor, wie die aktuelle Nierenfunktion ist und ob Begleiterkrankungen vorliegen. Es sollte daher mit dem Arzt Rücksprache gehalten werden, ob die Kombination therapeutisch erforderlich ist, um das Auftreten von Ödemen zu verhindern. Besteht keine Indikation, sollte bei normaler Nierenfunktion gegebenenfalls das Schleifendiuretikum abgesetzt und die HCT-­Dosis auf 12,5 mg reduziert werden.

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